PIF2024 - Evolución acelerada de nuevas propiedades en Streptomyces mediante la modificación de las tasas de mutación y recombinación (PID2023-148765OB-I00)

El género Streptomyces está constituído por actinobacterias de gran interés biotecnológico que producen compuestos bioactivos de uso médico, agrícola y alimentario. La activación por mutación y/o recombinación de clusters de genes biosintéticos permite la producción de nuevas moléculas. Los seres vivos poseen sistemas que aseguran bajas tasas de variación genética. La corrección de bases desapareadas por el sistema “mismatch repair (MMR) mantiene baja la tasa de error de la replicación del ADN. Recientemente, hemos descrito que las actinobacterias poseen un sistema MMR no identificado previamente. La inactivación de nucS, el gen clave de este sistema, produce hipermutación e hiperrecombinación. Además, la eliminación de la actividad correctora exonucleasa 3´-5´ de la DNA polimerasa (dominio PHP) de actinobacterias produce un gran aumento en la tasa de mutación (hasta 3 órdenes de magnitud). Este proyecto abordará la producción de cepas de Streptomyces que combinen el poder de la hipermutación y la hiperrecombinación inactivando condicionalmente nucS y PHP mediante plásmidos CRISPRi inducibles. Estas herramientas, susceptibles de ser patentadas, servirán para revelar rutas ocultas y nuevos antimicrobianos producidos por Streptomyces que pueden ser importantes para combatir el grave problema de la resistencia a antibióticos.