PIF2024 - Diseño de novo de proteínas similares a anticuerpos con estructuras ajustables y activables (PID2023-153085NB-I00)

Los anticuerpos están formados por plegamientos de inmunoglobulina (Ig) estructuralmente conservados, capaces de anclar bucles hipervariables con versátiles habilidades de reconocimiento molecular. A pesar de su uso extendido en terapéutica, diagnóstico e investigación biológica, existe un gran interés en desarrollar formatos similares a los anticuerpos con propiedades biofísicas mejoradas, un mayor control estructural y una capacidad para regular la activación de la unión. Con este fin, nuestro grupo ha sido pionero en el diseño de novo de estructuras de proteínas similares a inmunoglobulinas. Recientemente, hemos diseñado de novo dominios de Ig con estructuras no observadas en la naturaleza y con propiedades biofísicas excelentes. Descubrimos recientemente que las inmunoglobulinas diseñadas de novo pueden fusionarse en arquitecturas de inmunoglobulinas de dos dominios más complejas no vistas en la naturaleza, que exhiben una gran estabilidad y la capacidad de anclar múltiples bucles de unión a ligandos, tanto individualmente como en combinación. Estos nuevos formatos de Ig de dos dominios respaldan la hipótesis de esta propuesta y han inspirado los objetivos propuestos. En este proyecto, proponemos que las estructuras de Ig de dos dominios diseñados de novo son especialmente adecuadas para adaptar interfaces de unión a antígenos e integrar mecanismos reguladores a través de moléculas pequeñas o proteólisis.