La ciencia básica suma sus armas contra el gran enemigo oculto

El cáncer es probablemente el mayor reto de la biomedicina. Combatirlo es extremadamente complejo porque requiere desentrañar sus mecanismos, que están íntimamente imbricados en el funcionamiento de la vida. Las células tumorales se adaptan y evolucionan en una ciega carrera por la supervivencia. Es el propio cuerpo atacándose a sí mismo. Es difícil que algún día se acabe definitivamente con el cáncer, pero es posible que se pueda convivir con él.

“Somos optimistas. Podremos lograr que el cáncer se convierta ‘solo’ en una enfermedad crónica”, augura Eugenio Santos, investigador del CSIC y codescubridor en los años 80 del primer oncogén humano, el H-Ras, un hito científico para conocer la génesis del cáncer. “No moriremos de cáncer, pero sí moriremos con cáncer”, añade Santos, director del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca, uno de los centros de referencia nacional en investigación oncológica.

El CSIC, el mayor organismo público de investigación de España, ha marcado el cáncer como uno de sus retos estratégicos para 2030, tal como lo recoge en su Libro Blanco sobre Biomedicina Challenges in Biomedicine and Health. El CSIC cuenta con centros de investigación biomédica de referencia internacional y está reforzando la coordinación para potenciar la investigación oncológica y obtener la ciencia básica que permita desarrollar nuevos métodos de detección y tratamientos más eficaces.

“El objetivo marcado en el Libro Blanco es posicionar al CSIC en la vanguardia de la investigación contra el cáncer a nivel nacional e internacional”, señala la bióloga del CSIC Ángela Nieto, del Instituto de Neurociencias de Alicante y Premio Nacional de Investigación.  Nieto, una de las coordinadoras del reto Cáncer del Libro Blanco de Biomedicina del CSIC, investiga los procesos del desarrollo embrionario para estudiar la metástasis.

El CSIC se alinea así con la Unión Europea, que ha fijado el cáncer como uno de los ejes de su programa marco de I+D+I para 2021-2027 (Horizonte Europa). La estrategia del CSIC se enmarca también en los Objetivos de Desarrollo Sostenible de la ONU.

Enfermedades muy diversas

El nombre cáncer agrupa un conjunto de unas 200 enfermedades, pero todas tienen un denominador común: en esencia, el cáncer consiste en un grupo de células que se multiplican sin control, de forma autónoma, y amenazan con colonizar otros tejidos u órganos en un proceso denominado metástasis, que es el causante del 90% de muertes por cáncer. Así, puede extenderse por el cuerpo, alterando su funcionamiento, acaparando algún órgano vital o forzando el sistema inmunitario más allá de sus límites.

El cáncer es el enemigo interior definitivo. “El cáncer es un fenómeno completamente interno, uno de esos casos en los que el cuerpo se vuelve contra sí mismo”, resume el oncólogo estadounidense Siddharta Mukherjee en el ensayo El emperador de todos los males (Debate).

“Podremos lograr que el cáncer se convierta solo en una enfermedad crónica”, destaca Eugenio Santos (CIC)

El cáncer es la segunda causa de muerte en todo el mundo, por detrás de las enfermedades cardiovasculares. En 2018 se estima que causó la muerte de 9,6 millones de personas, según datos de la Organización Mundial de la Salud. Y el envejecimiento de la población, al ser la edad un factor de riesgo, pronostica un aumento de estas cifras.

“El cáncer surge de la transformación de células normales en células tumorales en un proceso con diversas etapas”, explica Nieto. En general progresa desde una lesión pre-cancerosa hasta un tumor maligno. Estos cambios son resultado de la interacción entre los factores genéticos de cada individuo con tres categorías de agentes externos: carcinógenos físicos, como la radiación ultravioleta o ionizante; carcinógenos químicos y carcinógenos biológicos, como la infección por ciertos virus y parásitos.

Coordinar laboratorio y clínica

“La investigación básica para averiguar los mecanismos profundos del cáncer que permita desarrollar métodos de detección y tratamientos requiere mejorar la coordinación entre la investigación, la práctica clínica y otros agentes, como los sistemas nacionales de salud y la industria”, indica Raúl V. Durán, investigador del CSIC y vicedirector del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), en Sevilla. “Solo mediante esta aproximación multidimensional conseguiremos tener un impacto real en las vidas de miles de españoles y europeos”, añade Durán, coordinador del reto ‘cáncer’ del Libro Blanco.

En esta coordinación de los laboratorios con el sistema sanitario juega un papel central el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, que sigue el modelo de los Comprehensive Cancer Center de EEE UU. Estos centros combinan investigación básica, aplicada y práctica clínica.

El centro salmantino es uno de los nodos de la red de instituciones que investigan el cáncer en España. En esta red se encuentra el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), un consorcio dependiente del Instituto de Salud Carlos III que coordina a equipos de investigación en cáncer de toda España y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). También colaboran las asociaciones científicas ASEICA y de pacientes AECC.

Hacia un Instituto del Cáncer virtual

En el CSIC, una de las infraestructuras de coordinación que propone el Libro Blanco es la creación de un Instituto del Cáncer virtual del CSIC, que utilizará una red común para agrupar los diversos centros del organismo que investigan en materias relacionadas con el cáncer, como farmacología, nanotecnología y fotónica, entre otras. “La multidisciplinariedad del CSIC es una gran baza que facilita los diversos abordajes que requiere la investigación básica del cáncer”, explica Durán. El CSIC está reforzando este enfoque integrador a través de la coordinación de diversas disciplinas con un objetivo común.

El investigador Miguel Campanero, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. / Gema de la Asunción 

“El reto de la ciencia básica en el campo de la oncología es desentrañar el engranaje de las células cancerosas e identificar sus piezas defectuosas para, finalmente, poder desarrollar nuevas herramientas terapéuticas y diagnósticas que puedan ser de utilidad para los pacientes de cáncer en un futuro próximo”, resume Xosé R. Bustelo, investigador del CSIC en el CIC y coordinador del reto ‘cáncer’ del Libro Blanco de Biomedicina. “Es un reto difícil pero también apasionante, puesto que este trabajo exige conocer bien dichas alteraciones celulares, así como ver cómo evolucionan a lo largo de la vida de los tumores antes, durante y después de ser tratados clínicamente”, añade.

El Libro Blanco de Biomedicina del CSIC identifica cuatro retos específicos para la investigación en esta área: las bases genéticas y biológicas del inicio del tumor y de su evolución; la cascada de la metástasis; las respuestas del organismo; y las nuevas herramientas de diagnóstico y terapia. El CSIC cuenta con equipos que trabajan en cada uno de estos problemas científicos.

Inicio del cáncer

En el campo de la comprensión del inicio y evolución del cáncer, u oncogénesis, el CIC de Salamanca trabaja en diversas líneas. El equipo de Bustelo indaga en las alteraciones genéticas y las señalizaciones tempranas asociadas al origen, progresión, metástasis y la respuesta farmacológica de los pacientes de cáncer.  Se centra en los linfomas periféricos, la leucemia linfoblástica aguda, y los cánceres de pulmón, ovario, cabeza y cuello.

En el caso de las leucemias (un tipo de cáncer de la sangre), el equipo de María Luisa Toribio, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), de Madrid, ha identificado factores de crecimiento de las células tumorales que podrían ser utilizados como diana terapéutica. Ha obtenido resultados prometedores en ensayos con ratones.

En el CABIMER, en Sevilla, varios equipos estudian cómo operan a nivel molecular los mecanismos de señalización que controlan el crecimiento, la división, el metabolismo y la proliferación celular, cómo están descontrolados en la célula tumoral, y, sobre todo, cómo se les puede atacar para eliminar selectivamente células tumorales en los pacientes.

En el Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), en Santander, el equipo de Fernando Calvo aborda el microambiente tumoral, es decir, los componentes entreverados con las células tumorales. En ese entorno ha encontrado factores de crecimiento en tumores agresivos de mama, ovarios y colon.  En el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), en coordinación con el Hospital Universitario Virgen del Rocío, el equipo de Amancio Carnero ha encontrado nuevas mutaciones del gen espinofilina en tumores humanos, que promueven la generación de tumores y aumentan su malignidad.

Otro de los mecanismos fundamentales en el cáncer es la muerte celular programada o apoptosis. Este proceso permite que algunas células mueran cuando han cumplido su función, en beneficio del conjunto del organismo. En las células tumorales, este mecanismo está bloqueado, lo que provoca que las células que deberían morir sigan reproduciéndose peligrosamente. En el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB), el equipo de José Fernández Checa estudia las alteraciones de la muerte celular en el cáncer de hígado.

La cascada metastásica

“La metástasis es la propagación de las células de un tumor primario hacia otros tejidos u órganos donde ocasiona tumores secundarios”, explica Ángela Nieto. Algunas células cancerígenas adquieren la capacidad de penetrar en los vasos linfáticos o sanguíneos y desde estos viajan a través del torrente sanguíneo a otros tejidos del organismo. “Comprender los procesos implicados en la metástasis es crucial puesto que es la causa de más del 90% de muertes asociadas al cáncer”, detalla Nieto.

“La medicina personalizada busca conocer las características de cada tumor para aplicar terapias específicas para cada paciente”, señala Raúl V. Durán (CABIMER)

El equipo de Nieto investiga uno de los mecanismos clave de la cascada de reacciones metastásicas, la denominada transición epitelio mesénquima. Originalmente, este proceso cumple una función esencial en el desarrollo embrionario: permite que células inmóviles epiteliales se conviertan en células móviles que tendrán la capacidad de desplazarse para formar órganos y tejidos del embrión en formación. Están programadas para que una vez que hayan cumplido su función dejen de moverse. Pero este proceso, que es fundamental en el embrión, puede ser dañino si se reactiva en la edad adulta, ya que puede favorecer la propagación de las células cancerosas para generar tumores secundarios.

Varios equipos del CSIC estudian otros procesos de la cascada metastásica que son claves para desentrañar la propagación del cáncer y poder combatirlo, como la interacción de las células cancerígenas con el ambiente tumoral, el diagnóstico temprano de la malignidad de las células diseminadas, la amenaza del cáncer residual o durmiente y la diseminación linfática.

La respuesta sistémica

En un tercer nivel, tras la oncogénesis en las células y la metástasis, está el estudio del cáncer desde la perspectiva sistémica: los tumores se comportan como órganos que interactúan con el huésped, es decir, el paciente. “Estos procesos sistémicos incluyen la reprogramación metabólica de las células, la inflamación crónica como factor de riesgo de oncogénesis (incluyendo la influencia del microbioma), la interacción del tumor con los sistemas nervioso y vascular, y su relación con el sistema inmunitario”, enumera Durán. Varios equipos de diversos centros del CSIC están especializados en estos diferentes abordajes del estudio de la respuesta sistémica del cáncer. El equipo de Durán indaga en los procesos por los que las células cancerígenas reprograman el metabolismo de las células, es decir, el conjunto de reacciones químicas que les permiten obtener la energía y la materia para reproducirse. En el CBM-CSIC-UAM, en Madrid, el equipo de Miguel Ramón Campanero estudia la interacción del cáncer con el sistema vascular, en leucemias y linfomas.

Herramientas diagnósticas y terapéuticas

El cuarto nivel de la investigación básica del cáncer es el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas. “Un mismo tipo de tumor puede ser muy diferente entre dos pacientes a nivel molecular y fisiológico. E incluso las propias células cancerígenas en un mismo paciente puede ser muy diferentes entre el tumor primario y los tumores secundarios causados por la metástasis”, explica Durán. “Y además el tumor puede evolucionar en el tiempo y en el espacio dependiendo de circunstancias fisiológicas o de los tratamientos con fármacos”, añade.

“Ello nos lleva ineludiblemente a la ‘medicina personalizada’: el conocimiento pormenorizado de las características moleculares y celulares específicas de cada tumor, para poder aplicar terapias específicas que den resultado en cada paciente”, advierte Durán. En la medicina personalizada juega un papel clave la genómica funcional, que utiliza los datos masivos (big data) para conocer el funcionamiento completo del genoma en busca de dianas terapéuticas.

Célula animal en proceso de muerte programada. / CIC

En el CSIC se desarrollan varias investigaciones para obtener nuevos métodos de detección y tratamientos. El equipo de Javier Tamayo, del Instituto de Micro y Nanotecnología (IMN-CSIC), prueba nanodispositivos capaces de identificar biomarcadores del cáncer a partir de la movilidad y las propiedades mecánicas y ópticas de las células.

El tratamiento del cáncer en la próxima década se enfoca en combinar los tres pilares terapéuticos: la cirugía, quimioterapia y la radioterapia, sumados a la medicina de precisión y la inmunoterapia. En la quimioterapia, la ciencia básica estudia un uso más eficaz de la combinación de fármacos.  En el CIC de Salamanca, el equipo de Atanasio Pandiella, en coordinación con el doctor Alberto Ocaña, del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, ha probado la eficacia de combinar un nuevo fármaco (el MZ1, que ataca las proteínas de crecimiento de las células) con el anticuerpo trastuzumab (de efectividad contrastada) para tratar un tipo de cáncer de mama (HER2+) y evitar las resistencias.

El uso de nanopartículas abre un nuevo campo de exploración de terapias en el que trabajan varios grupos del CSIC. Un ensayo liderado por Laura Asín, investigadora del Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA), ha mostrado en ratones la eficacia de utilizar nanopartículas magnéticas en el tratamiento del cáncer de páncreas. Estas partículas se inyectan en el tumor, donde son calentadas con un campo magnético para debilitar la matriz extratumoral y facilitar la entrada de los fármacos. 

Uno de los tratamientos más prometedores es la inmunoterapia. Consiste en utilizar y reforzar el sistema inmunitario del paciente para que reconozca y combata las células tumorales, sin dañar los tejidos sanos. “Al igual que el sistema inmunitario nos defiende de numerosos patógenos, podría defendernos de cánceres; por lo menos podría cronificarlos para que no progresen”, indica el investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) Santos Mañes, que busca formas de debilitar las células tumorales para que la defensa inmunitaria sea más eficaz.