"Cada cáncer es diferente y cada paciente necesita un tratamiento personalizado”

Uno de los retos en el tratamiento del cáncer es la obtención de nuevos métodos de aplicación de fármacos antitumorales. En el Instituto de Química Orgánica General (IQOG-CSIC), la investigadora en formación Sara Martín trabaja en un proyecto para desarrollar hidrogeles que se puedan implantar en una región tumoral para liberar de forma controlada fármacos anticancerígenos en respuesta a un biomarcador específico.

Estos hidrogeles se podrían obtener “a partir del entrecruzamiento de polisacáridos o hidratos de carbono de desecho”, explica Martín. Podrían ser una alternativa eficaz a la quimioterapia. “Además, al emplear productos de desecho promoveríamos el crecimiento económico y el desarrollo sostenible en base a principios de economía circular”, asegura Martín.

Martín es una de los jóvenes científicos que se forman y especializan en el CSIC para investigar el cáncer. Entre ellos, destacan los equipos centrados en estudiar los mecanismos de la leucemia linfoblástica, nuevas formas de inmunoterapia, la metástasis en el cáncer de mama, la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de hígado, la relación entre la epigenética y el envejecimiento, y el desarrollo de hidrogeles que imitan las células tumorales.

“Dentro del mundo de la investigación en España, el CSIC es la institución pública más grande en investigación sobre cáncer, ya que cuenta con un gran número de institutos dedicados a este campo. Su reputación y sus buenos datos con respecto a publicaciones, investigadores de renombre, el elevado número de proyectos en marcha, entre otros, son suficientes motivos para elegirlo como institución en la que desarrollar una carrera en el ámbito de la investigación”, recalca esta investigadora.

Entrenar al sistema inmunitario

“El cáncer es una enfermedad muy compleja, que se origina en nuestro cuerpo y amenaza la propia vida. Por eso, defendernos con las armas de nuestro sistema inmune supone un gran reto científico”, señala Almudena Méndez, investigadora del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). El grupo al que pertenece trabaja en el desarrollo de una nueva generación de inmunoterapias contra el cáncer que aprovecha el potencial de las defensas del propio organismo para destruir tumores.

Su equipo investiga los llamados linfocitos T CD8+, que son un tipo celular del sistema inmune con gran potencial para atacar las células tumorales y destruirlas. Estos linfocitos deben ser activados para luchar contra un tumor, además de ser capaces de resistir a su ambiente hostil y perdurar en el tiempo.

“Para conseguir esa activación, en el laboratorio trabajamos en lo que denominamos entrenamiento bacteriano. Generamos bacterias modificadas genéticamente que contienen moléculas presentes en los tumores para que otro tipo de linfocitos, los T CD4+, capturen estas bacterias, las degraden y utilicen las moléculas tumorales que contienen para activar los linfocitos T CD8+. Estos serán los encargados de viajar hacia el tumor y destruirlo”, detalla Méndez.

El objetivo de su equipo es desarrollar tratamientos individualizados para cada paciente, potenciando la actividad de sus propios linfocitos. “De esta manera, se podrían, no solo reducir los efectos secundarios de los tratamientos, sino generar una inmunomemoria antitumoral en las defensas del propio paciente, haciendo que las recaídas sean menos probables”, apunta. Sería un logro de la medicina personalizada, una de las terapias más prometedoras.

Potenciar fármacos contra el cáncer hepático

Blanca Cucarull desarrolla su labor investigadora en el grupo que dirige Albert Morales en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), que estudia las vías de señalización alteradas en las células tumorales hepáticas, su comportamiento y las posibles estrategias para detener su proliferación. Cucarull estudia junto a sus compañeros cómo potenciar el efecto antitumoral de los fármacos que se administran para el tratamiento sistémico del carcinoma hepatocelular, el cáncer hepático más frecuente y la cuarta causa de muerte por cáncer a nivel mundial.

“Hemos identificado las proteínas BCL-XL y MCL-1, pertenecientes a la familia BCL-2, como claves para la supervivencia y resistencia del tumor al tratamiento con quimioterapia del carcinoma hepatocelular. Este descubrimiento nos ha llevado a usar el compuesto regorafenib, un inhibidor multiquinasa, en combinación con un mimético de BH3 inhibidor específico de la proteína BCL-XL, que está implicada en la regulación de la muerte celular programada”, señala Cucarull.

“Esta combinación se ha revelado muy potente, desencadenando la muerte de las células tumorales hepáticas por la vía mitocondrial o intrínseca”, añade. El hallazgo podría mejorar las terapias futuras, ya que las actuales tienen una eficacia limitada debido a que muchos pacientes acaban desarrollando resistencias a los fármacos.

Los mecanismos de la leucemia linfoblástica

“Para poder curar enfermedades es necesario tener un conocimiento sólido de los mecanismos patológicos que subyacen a estas”, apuntan Ernesto Saez y Lucía García, investigadores del laboratorio dirigido por María Domínguez en el Instituto de Neurociencias de Alicante, mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández (IN-CSIC-UMH). Estudian en la mosca de la fruta la formación de tumores como consecuencia de la sobreexpresión de dos oncogenes: Notch/Delta y Akt.

“Empleando técnicas de alto rendimiento, como la cromatografía de líquidos de ultra precisión acoplada a espectrometría de masas y distintas herramientas genéticas, hemos descubierto que estos tumores tienen la capacidad de comunicarse a distancia con otros tejidos u órganos sanos y alterar el metabolismo de estos para sustentar su propio crecimiento”, apunta Saez.

“Además, hemos comprobado cómo la dieta, y concretamente ciertos aminoácidos, pueden jugar un papel muy importante en la supresión tumoral. Estas claves podrían ayudar a desarrollar terapias contra cánceres humanos cuyas mutaciones estén en Notch y Akt, como es el caso de la leucemia linfoblástica aguda de las células T”, añade García.

La metástasis en el cáncer de mama

El estudio de la metástasis, tumores secundarios derivados de uno primario, es fundamental para desarrollar futuras terapias contra todo tipo de cánceres. El investigador Raúl Jiménez, del IN, estudia el papel que desempeñan unos genes implicados en la agresividad tumoral. “Analizo el mecanismo llamado transición epitelo-mesénquima, que permite a las células tumorales invadir otros tejidos y generar metástasis. A través de este proceso, las células cancerígenas se desprenden del tumor primario y se diseminan para colonizar otros órganos. Está presente en todos los tipos de carcinomas, por lo que cualquier avance en este sentido es importante”, explica.

Jiménez emplea un modelo de ratón modificado genéticamente. Por un lado, gracias a la expresión de una proteína viral, el ratón desarrolla cáncer de mama de forma espontánea, y además con una progresión tumoral similar a la que ocurre en los seres humanos.  Por otro lado, las células tumorales están modificadas para que sean fluorescentes, lo que permite identificarlas de forma mucho más sencilla y seguirlas por todo el cuerpo. Finalmente, algunos de los ratones están modificados para que les falte un gen. Los científicos pueden, por tanto, estudiar su función y el impacto que tiene en la enfermedad.

“Cada vez tenemos más claro que cada cáncer es diferente y, por ello, cada paciente necesita un tratamiento personalizado. Durante los últimos años se ha descrito que las propias células de un mismo tumor presentan también diferencias entre ellas que pueden ser muy importantes”, explica el investigador del CSIC, que emplea técnicas de secuenciación del ARN de célula única, un procedimiento que combina biología molecular y bioinformática, y que permite saber de manera individual cómo de activo está cada gen en las diferentes células del tumor individualmente. Al tener la información de cada una de las células es posible identificar aquellas que pueden estar destinadas a formar la metástasis.

La biología molecular del envejecimiento

Son diversas las maneras para abordar el desarrollo del cáncer. Conocer los mecanismos epigenéticos que ocurren e influyen en el desarrollo del cáncer es lo que persigue la investigación que lleva a cabo Raúl Fernández en el Centro de Investigación en Nanomateriales y Nanotecnología (CINN-CSIC). “Las marcas epigenéticas son modificaciones que ocurren en nuestro ADN sin modificar su secuencia e influyen en la regulación de los genes. Estos cambios son, en general, reversibles y por ello son buenos candidatos para el diseño de tratamientos de cara a combatir enfermedades”, explica.

El proyecto abre nuevas vías para el desarrollo de fármacos para la prevención o tratamiento del cáncer, pero también permite entender mejor la biología molecular del envejecimiento y el cáncer.  “El envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de cáncer. Por tanto, los cambios epigenéticos podrían explicar la relación entre ambos procesos”, señala.

Imagen del estudio de David García, del IBBTEC, que analiza el papel de las células en la progresión tumoral. / IBBTEC

Microambiente tumoral

El investigador David García, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC-CSIC-UNICAN), trata de desentrañar el papel que juega el microambiente tumoral en el desarrollo y la progresión de los tumores. Sus investigaciones se centran en el papel de los fibroblastos, un tipo de célula que se encarga de la síntesis y organización de la matriz extracelular. Los fibroblastos asociados a cáncer (CAF) son un componente importante del tejido conector en la enfermedad y aumentan la malignidad de las células cancerosas próximas, lo que aumenta la posibilidad de desarrollar metástasis.

“Mi proyecto se centra en el estudio de las interacciones entre estos fibroblastos y el microambiente inmune, para intentar dilucidar su posible implicación en la modulación de la respuesta inmune en tumores sólidos. Para ello, hemos empezado por los macrófagos, que desarrollan un fenotipo M2 protumoral que contribuye a crear un ambiente inmunosupresivo. El objetivo es poder establecer un vínculo entre el papel patológico de estos fibroblastos y la polarización de los macrófagos hacia este fenotipo indeseado”, explica García.

Mediante modelos de fibroblastos murinos y humanos, establecidos en el laboratorio a partir de distintos procesos tumorales, junto con líneas celulares murinas y humanas de macrófagos y cultivos primarios procedentes de médula ósea de ratón, los científicos analizan la posible implicación de los CAF en el reclutamiento de los macrófagos, mediante experimentos de migración celular; en su polarización, mediante citometría de flujo y qPCR; o sobre su capacidad fagocítica.

Debido a la gran heterogeneidad celular de los tumores, este tipo de investigaciones que van más allá del estudio de las propias células tumorales resultan imprescindibles para descifrar las interacciones entre los distintos tipos celulares y así poder entender realmente cómo funciona un tumor. “Además, en este caso, mi proyecto podría ayudar a entender mejor la implicación del microambiente inmune y a desarrollar una inmunoterapia más efectiva mediante la modulación del papel de estos fibroblastos”, concluye García.

Nanomateriales para el diagnóstico

María Victoria Martín-Arroyo, del Instituto de Cerámica y Vidrio (ICV-CSIC) de Madrid, trabaja en la obtención de nanomateriales cerámicos para detectar el cáncer de forma temprana. La plataforma está basada en tres materiales cerámicos combinados que actúan como marcadores específicos de técnicas de detección como la resonancia magnética, la imagen óptica y la tomografía computarizada. Su tamaño nanométrico facilitaría además su incorporación celular.

“Mi proyecto busca obtener una plataforma que permita emplear varios agentes de contraste al mismo tiempo para distinguir mejor los tumores. Esto permitiría realizar distintas pruebas de diagnosis en un mismo día, lo que se traduciría en un menor perjuicio y tiempo de estancia en el hospital para el paciente”, explica la investigadora. Considera que las aplicaciones biomédicas que ofrecen los nanomateriales pueden ayudar a mejorar los resultados en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

Hidrogeles que imitan el microambiente tumoral

En el Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA-CSIC-UNIZAR), Regina Pamplona estudia el desarrollo de una plataforma de hidrogeles que mimeticen, in vitro, el entorno tridimensional de las células en un tumor. “Estos modelos tridimensionales son importantes tanto desde el punto de vista ético como económico ya que permiten reducir los experimentos con animales”, apunta.

En este proyecto se ha conseguido un control fino de la rigidez de varios tipos de hidrogeles para plantear distintos escenarios tumorales, en concreto de cáncer de páncreas y de colon. Mediante espectroscopía de fuerza atómica analizan las propiedades mecánicas en micro y nanoescala, igual que lo experimentarían las células in vitro. “Queda un largo camino por recorrer en la investigación contra el cáncer y, sin duda, la ciencia de materiales tiene mucho que aportar todavía”, concluye.

Un máster en oncología

Para impulsar la formación en investigación del cáncer, el CSIC y la Universidad de Salamanca ofrecen un Máster Universitario en Biología y Clínica del Cáncer, creado en 2011 y dirigido especialmente a graduados de Biología, Bioquímica, Biotecnología, Farmacia, Medicina e Informática. Ofrece una formación interdisciplinar en el estudio de los procesos celulares de transformación tumoral a nivel molecular, y en la aplicación de estos conocimientos en la práctica clínica.

Enfocado a que el alumnado desarrolle una futura carrera investigadora, su carácter práctico es una de las señas de identidad de este máster en el que, desde el inicio del curso, los alumnos forman parte de un grupo de investigación y llevan a cabo su propio proyecto de investigación. La práctica se combina con seminarios impartidos por investigadores del CSIC y la Universidad de Salamanca, así como expertos de prestigio en diferentes áreas.

Estos son ejemplos de los proyectos que realizan los jóvenes científicos que trabajan en el CSIC para obtener nuevos conocimientos sobre los mecanismos del cáncer. La institución ofrece a los nuevos investigadores un entorno donde pueden especializarse trabajando en centros de referencia y a través de la colaboración internacional para buscar soluciones al gran reto biomédico de la década.

 CSIC Comunicación