Las enfermedades neurodegenerativas entorpecen el nacimiento de nuevas neuronas

“Nosotros investigamos un proceso que se denomina neurogénesis adulta y que consiste en el nacimiento de nuevas neuronas en el cerebro adulto de los mamíferos”, explica la neurobióloga María Llorens-Martín (Badajoz, 41 años) del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC) que ha recibido en 2022 el Premio Nacional de Investigación para jóvenes Gabriela Morreale en el área de Medicina y Ciencias de la Salud.

El grupo de Llorens-Martín estudia específicamente “la relación que existe entre este nacimiento de nuevas neuronas y distintas enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas”, según afirma la propia investigadora. Se trata de un campo de estudio muy nuevo, tanto que hasta hace poco más de veinte años ni se sabía que existía esa neurogénesis adulta en seres humanos.

Durante decenas de años de investigación, se partía de la idea de que una persona nacía con un número de neuronas determinado que iba disminuyendo a lo largo de la vida a causa del envejecimiento y otros procesos patológicos. Es decir, justo lo contrario a la neurogénesis adulta. Pero a finales del siglo pasado se descubrió una realidad distinta. Algunas regiones concretas del cerebro adulto sí parecían producir nuevas neuronas. Y eso podía tener implicaciones en muchos procesos neurológicos, que es lo que investiga ahora el grupo de Llorens-Martín.

Analizamos cerebros de pacientes en diversas etapas del alzhéimer y vimos que la neurogénesis se veía afectada de manera muy temprana, incluso antes de que se apreciaran los síntomas neurológicos” María Llorens-Martín (CBM)

“El nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo -asegura Llorens- está relacionado con la memoria y la regulación del estado de ánimo. Como estos procesos se perturban en las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, desde hace tiempo se pensaba que podía existir una relación entre alteraciones en el nacimiento de nuevas neuronas y la aparición de algunos de los síntomas de estas enfermedades”.

Todo lo que tiene que ver con la investigación del cerebro es especialmente difícil, pero lo ha sido aún más en la investigación que ha realizado, y realiza, el grupo de Llorens-Martín en el CBM. “La parte más complicada ha sido la construcción de una colección de muestras humanas que nos permitieran estudiar este proceso en el cerebro de nuestra especie”, explica la investigadora.

La neurogénesis adulta en seres humanos se descubrió en 1998 y provocó de inmediato un enorme interés, pero en 2018 se publicó un trabajo que la ponía seriamente en duda. El grupo detrás de aquella investigación no encontró marcadores que probaran la existencia de neuronas recién nacidas en cerebros adultos. Tras esa publicación y en medio del desconcierto internacional ante sus resultados: “nuestro grupo demostró que dichos marcadores sí están presentes en algunas regiones del cerebro adulto””.

María Llorens-Martín, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. / ÁLVARO MUÑOZ GUZMAN

La importancia de la preparación de las muestras

Lo que advirtió Llorens-Martín fue que la duración del procedimiento que se utilizaba para fijar las muestras de cerebros en los biobancos era de más de 24 horas. Y lo que ocurría entonces es que los anticuerpos utilizados eran incapaces de detectar las proteínas identificadoras de las neuronas recién nacidas. “Obtuvimos los cerebros de varios sujetos, los dividimos en varios pequeños fragmentos y fijamos cada fragmento durante un tiempo diferente –explica Llorens-Martín sobre ese trabajo previo–. Lo que se vio entonces es que, en un mismo sujeto, cuando fijábamos la muestra de cerebro durante un tiempo corto, sí veíamos neuronas inmaduras, pero si el fragmento de al lado lo fijábamos más tiempo, como se usa habitualmente en el resto de biobancos, el marcaje de nuevas neuronas desaparecía”.

En este trabajo el grupo de Llorens-Martín demostraba que la forma en la que suelen prepararse las muestras de cerebro es incompatible con la observación de marcadores de neurogénesis. Es decir, que la neurogénsis sí estaba ahí pero no podía verse si las muestras no se fijaban durante un tiempo máximo de 24 horas. También probaban en este trabajo, publicado en la revista Nature Medicine, que la neurogénesis va descendiendo de forma suave a lo largo del envejecimiento fisiológico y de manera abrupta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

A partir de ahí, Llorens-Martín se lanzó a investigar cómo afectaban al proceso de neurogénesis algunas enfermedades. “La primera que estudiamos fue el alzhéimer –dice–. Analizamos cerebros de pacientes que estaban en diferentes etapas de la enfermedad y vimos que la neurogénesis se veía afectada de manera muy temprana, incluso antes de que se apreciaran los síntomas del deterioro cognitivo de estos pacientes”.

El grupo de Llorens-Martín investigó si otras enfermedades neurodegenerativas, no solo la enfermedad de Alzheimer, afectaba al nacimiento de nuevas neuronas o si era necesario que esas enfermedades afectaran de manera directa al propio hipocampo. Estudiaron cerebros de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal. El artículo en el que recoge su investigación sobre cómo afectan de manera diferente estas enfermedades al nacimiento de nuevas neuronas se publicó en la revista Science en el año 2021.

Laboratorio de María Llorens-Martín en el CBM. / ÁLVARO MUÑOZ GUZMAN

“La neurogénesis es un proceso continuo que comienza a partir de células madre que se dividen, dan lugar a células proliferativas y se convierten en neuronas –explica Llorens-Martín sobre sus resultados–. Estas neuronas son inmaduras durante un tiempo pero luego se van haciendo más complejas y expresando distintos marcadores. Lo que hemos visto en los pacientes con estas enfermedades es que distintas subpoblaciones de neuronas son más sensibles a unas patologías que a otras”. También han observado que todas las enfermedades neurodegenerativas provocan algunas alteraciones comunes como neuroinflamación y muerte celular.

Los resultados de este trabajo han llevado al grupo a una nueva vía de trabajo: “Tendríamos que aprender a restaurar esa neurogénesis perdida pero todavía no sabemos cómo –afirma–. Ahora mismo tenemos un proyecto muy ambicioso llamado Human, un proyecto ERC Consolidator Grant, financiado por el European Research Council, y que intenta avanzar un paso más en cómo se produce esa neurogénesis en seres humanos durante el envejecimiento fisiológico y patológico. Con la colección única de muestras que creamos aplicamos metodologías de microscopía de alta resolución para saber cómo se integran en el circuito las nuevas neuronas, si es posible detectar si son funcionales y si son diferentes a las neuronas maduras. También queremos conocer a nivel intracelular qué es lo que está fallando en estas patologías, para así entender los procesos moleculares, ya que, de momento, sabemos qué está fallando, pero no sabemos de qué manera falla. Ese es el primer paso para después volver a los roedores e intentar revertir estos procesos degenerativos”.

Esa es la primera parte del proyecto, la segunda es estudiar esos mismos procesos en enfermedades psiquiátricas que están mucho menos investigadas. “No sabemos de qué se ocupan este tipo de neuronas en el cerebro humano, pero sí sabemos lo que hacen en el cerebro de los ratones. Tenemos modelos genéticos de ratones en los que podemos eliminar la neurogénesis y ver qué cosas hace mal el ratón. Y lo que hemos visto es que están relacionadas con la memoria episódica, concretamente con la separación de informaciones muy parecidas, lo que se llama la separación de patrones. Y también con la regulación del estado de ánimo. Sabemos que cuando abolimos la neurogénesis, el ratón parece ser más o menos normal, pero si le haces aprender cosas muy similares, no es capaz de aprenderlas; además, presenta comportamientos tipo ansiedad y depresión”.

Sobre la posible aplicación futura de sus investigaciones, Llorens-Martín es muy prudente: “No podemos pensar que nuestro descubrimiento va a abrir una puerta terapéutica inmediata, pero también es verdad que, si no existiera este conocimiento, no habría ninguna posibilidad de vía terapéutica que pudiera ser explorada. Pero, además, el descubrimiento en sí es importante por el hecho de que proporciona nuevo conocimiento que no se tenía acerca del funcionamiento del cerebro humano”.

Victoria Toro

comunicacion@csic.es