“En el futuro podríamos ayudar a regenerar tejidos y órganos”

Cuando María Moros piensa en el momento en que redactaba su proyecto, recuerda su incredulidad: “Me parecía casi ciencia ficción que fuera seleccionado. Es un proyecto innovador que prácticamente parte de cero”, afirma. El tribunal del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) que evaluó su propuesta la calificó como high risk, pero le dio luz verde y una financiación de casi 2 millones de euros. Más de dos años después, esta investigadora del Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (centro mixto del CSIC y la Universidad de Zaragoza) lidera un equipo dedicado a desarrollar Sirocco, un proyecto que trata de aprovechar la capacidad de nuestras células de detectar ciertos estímulos mecánicos externos y transformarlos en señales bioquímicas que promuevan la regeneración celular. 

“Este fenómeno se llama mecanotransducción y sabemos que está implicado en procesos como el crecimiento normal de las células, el dolor o el tacto. Por ejemplo, cuando tenemos una herida, las células de la piel sienten una tensión especial gracias a sus mecano-receptores. Al sentirla, activan señales en su interior que definirán, entre otras cuestiones, si la célula tiene que dividirse o no para facilitar la cicatrización”, explica Moros. 

Si ya se conoce la mecanotransducción, ¿cuál es la aportación de Sirocco? De momento, hay pocas técnicas para manipular estos mecano-receptores, presentes en muchas partes del cuerpo, con control espacio-temporal. El reto de esta farmacéutica y bioquímica es crear herramientas nuevas para activarlos de una manera más selectiva y no invasiva. “Queremos una técnica que permita estudiar con precisión qué sucede cuando activamos los receptores. Una vez que los hemos activado solo en el lugar que queremos, la idea es utilizar esta activación para potenciar el mecanismo de división celular y que nuestro tejido se regenere más rápidamente. Pero hay que evitar que esto se desencadene en otras partes del organismo porque sería peligroso y podría originar tumores. Hay que conseguir hacerlo solo en el lugar que interese y que, al retirar el estímulo, el mecanismo se desactive”, explica. 

Hydra vulgaris, el animal con el que comenzó todo

El camino hasta llegar a este proyecto se remonta a una estancia en Nápoles con una beca Marie Curie. Durante aquel periodo, Moros trabajó con un animal invertebrado, Hydra vulgaris. “Es un pequeño pólipo parecido a las medusas que tiene una capacidad de regeneración ilimitada: cortas un trocito y a los 3 días tienes dos animales completamente iguales. Son virtualmente inmortales”, afirma. Esa asombrosa y continua capacidad de regeneración, también presente en algunos anfibios, se ha ido perdiendo durante la evolución en el resto de los organismos animales, y en el caso de los humanos disminuye además a lo largo de la vida del individuo. En los bebés, cuando se hacen una herida, la piel se regenera rápidamente. En las personas mayores ocurre lo contrario. “Sin embargo, los seres humanos compartimos con Hydra vulgaris muchas de esas vías de regeneración; se activan de la misma manera, pero en este animal eso sucede en todo el ciclo vital. Un día pensé: "si estos animales pueden regenerarse y nosotros tenemos las mismas vías –simplemente están dormidas y solo se activan en determinadas circunstancias como al tener una herida–, quizá podamos activarlas artificialmente”, argumenta. 

De confirmarse su hipótesis, Sirocco abriría un gran potencial para la medicina regenerativa. Moros ha centrado su proyecto en heridas en la piel en personas de edad avanzada y en diabéticos que son proclives a desarrollar úlceras, pero a largo plazo “podría aplicarse la técnica para regenerar tejidos y órganos como el corazón”. También podría utilizarse en tratamientos contra enfermedades como la de Crohn, según la investigadora.

El proyecto Sirocco busca utilizar nanopartículas unidas a proteínas para activar el mecanismo de regeneración de las células
 

El asunto nuclear del proyecto consiste en activar el mecanismo de regeneración de una manera que no está demostrada hasta ahora. “Mi propuesta es unir nanopartículas magnéticas a unos mecano-receptores, las cadherinas [un tipo de proteínas que intervienen en la adhesión celular] que están por toda la célula. Sabemos que estas responden a cierta tensión [a estímulos mecánicos que en este caso se conseguirían aplicando un imán], pero nadie las ha activado aún de este modo para regenerar las células de una herida”, señala Moros. 

Con esta técnica buscan una especie de efecto cascada: las cadherinas reciben el estímulo, llevan al núcleo de la célula una información y le dicen que se tiene que dividir. Para ello, “hay que producir fragmentos de cadherinas en el laboratorio, después los pegamos a las nanopartículas de una manera muy específica, las incubamos con las células y aplicamos un campo magnético externo diseñado para ello”, explica. Actualmente se están probando distintos fármacos para estimular estas vías de regeneración, pero todos tienen un problema: generan efectos secundarios porque afectan a todo el cuerpo. El objetivo del proyecto es activar estas vías de una forma controlada, localizada y remota, y evitar así efectos secundarios indeseados.

El camino no está siendo fácil. El proyecto, que se prolongará al menos cinco años, arrancó en plena pandemia, en mayo de 2020. Entonces, el laboratorio estaba cerrado y hubo que empezar a trabajar en casa. Después vinieron las dificultades con las contrataciones de dos investigadores extracomunitarios, que se demoraron más de un año, y ahora están esperando a la incorporación de una ingeniera. “Aun así el avance ha sido grande. Hemos generado una batería de cadherinas que se van a adherir con mayor o menor intensidad a las células, así creemos que podremos modular la respuesta celular”, apunta. “Hemos fabricado un panel de nanopartículas magnéticas muy diversas. Nos interesa que tengan una magnetización alta para que cuando apliquemos el imán tire bien de ellas, pero sin que lleguen a agregarse entre sí; si no, podríamos generar trombos en la sangre. Creo que hemos logrado ese equilibrio”, añade. 

Células con cadherina (moléculas de adhesión celular) en verde y partículas magnéticas en rojo. / INMA

Y luego está la parte teórica de los cálculos, que básicamente consiste en prever que al aplicar un imán de fuerza ‘X’ a determinadas nanopartículas con un tipo de imanación ‘Y’, se generará una tensión ‘Z’. Sin embargo, estos cálculos, al realizar el experimento en una célula real, pueden variar bastante. El momento decisivo llegará cuando prueben su hipótesis con las líneas celulares que emiten fluorescencia al activarse esas vías de regeneración, y que ya se han generado a partir de células epiteliales. Entonces, con ayuda del microscopio, verán si al poner las nanopartículas y pasar los imanes se activa el mecanismo porque se produce esa tensión y, como resultado, las células efectivamente transmiten la información recibida. 

Ahora, el gran escollo son los imanes específicos para estimular selectivamente estas nanopartículas. Ya están diseñados, pero su fabricación, de la que se encarga una empresa externa, se está prolongando meses: “De momento, no podemos fusionar todo lo que abarca el proyecto y saber si funciona o no. Tenemos todas las herramientas por separado, sabemos que las nanopartículas se pegan exactamente donde queremos, que las células se ponen fluorescentes si las vías específicas se activan, pero faltan los imanes para desencadenar todo”, detalla. Cuando dispongan de ellos, primero probarán que se activan las vías, y luego estudiarán otras proteínas que están implicadas en el proceso, cómo se activan, cuánta fuerza se necesita para ello, etc. El siguiente paso será utilizar modelos de herida tridimensionales más parecidos a nuestra piel, en lugar de poner las células en 2D en una simple capa a la que se añaden nanopartículas y donde siempre funciona todo mejor. “Con esos modelos tridimensionales podremos ver si realmente activando estas vías conseguimos aumentar la regeneración y la velocidad de curación de heridas”, señala Moros. La investigadora habla en todo momento de muestras porque, aunque al principio se planteó el uso de ratones, pronto vio que eso era demasiado ambicioso para cinco años. 

La investigadora María Moros se ha inspirado en las características de un pólipo invertebrado, una especie de medusa que tiene una capacidad de recuperación ilimitada

Junto a ella, en Sirocco trabajan dos investigadores postdoc; un biólogo molecular y una médica cubana con una tesis sobre ciencia de materiales. Además, están realizando la tesis doctoral una bióloga y un biotecnólogo. Todos son conscientes de que el cortoplacismo no funciona en investigación, y menos aún en ciencia básica. “Este tipo de investigación no es viable en periodos cortos”, defiende Moros. Por eso, cuando mira hacia el futuro del proyecto es cauta: “Entrar en un ensayo clínico con humanos son palabras mayores. Tampoco podríamos hacerlo solos, tendríamos que aliarnos con alguna empresa. Pero si funcionasen los estudios in vitro, ya sería un éxito: aparecerían aplicaciones y podríamos seguir estudiando otras vías con otras proteínas y su implicación en diversas enfermedades”. 

Pese a las dificultades de la carrera , la investigadora se siente afortunada. El ERC ha escogido su proyecto después de revisar cientos de candidaturas de todos los países de la Unión Europea. Solo el 10% de las recibidas son seleccionadas. A la ilusión por Sirocco, se suma su nombramiento como miembro de la Academia Joven de España, institución que, entre otras cuestiones, quiere apostar por que la ciencia sea más una opción de futuro real. “Estamos haciendo mentoring en colegios y universidades, pero sin obviar la verdad. A día de hoy la ciencia en España es una carrera dura, que requiere mucho esfuerzo y en la que tardas en estabilizarte. Pero si guías a los estudiantes que empiezan su tesis, puede resultarles más fácil progresar”. Ella es consciente de su progreso: “Si no hubiera tenido este proyecto, no me habrían seleccionado para la Academia. Un proyecto así, te abre muchas puertas”.

Mónica Lara del Vigo / CSIC Comunicación