El obstáculo a la irrigación cerebral que agrava el alzhéimer

En tan solo siete años, en 2030, una de cada cinco personas residentes en Europa y Estados Unidos habrá alcanzado los 65 años. Y en 2035 las personas mayores de 65 años superarán por primera vez en número a los menores de 18. Como consecuencia, la prevención de las enfermedades relacionadas con la edad, como el alzhéimer, una auténtica pandemia invisible, tiene una importancia creciente para la calidad de vida, la salud pública y la economía. 

El envejecimiento es el principal factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de alzhéimer. Esta enfermedad, que comienza varias décadas antes de mostrar los primeros síntomas, afecta ya a una de cada 10 personas mayores de 65 años, una cifra que se incrementa hasta 3 de cada 10 a partir de los 85 años. 

La formación de vasos sanguíneos es importante durante el desarrollo embrionario para formar capilares del cerebro y en la vida adulta para recuperar daños en los vasos preexistentes

Sin medicación efectiva que al menos frene la progresión de esta devastadora patología, la prevención se convierte en la mejor baza, de momento, para disminuir la incidencia de la enfermedad que Alois Alzheimer describió por primera vez en 1906, para la que hasta hoy no hay medicación efectiva y que es uno de los mayores retos de la medicina actual. 

Más allá de centrarse en las dos proteínas asociadas característicamente al alzhéimer, la beta amiloide y la tau, hasta ahora con poco éxito, hay otros factores modificables en los que se puede incidir. De hecho, un artículo publicado recientemente en la revista PNAS, informaba de una disminución del 30% del número de personas mayores con demencia en menos de 15 años en Estados Unidos, pese a la ausencia de fármacos eficaces. La educación y el acceso a una mejor sanidad parecen estar detrás, reduciendo presumiblemente los factores de riesgo asociados al alzhéimer, que se solapan en parte con aquellos que aumentan el riesgo cardiovascular.

En 2020, otro artículo publicado en Neurology apuntaba en la misma dirección: “La tasa de incidencia de la demencia en Europa y América del Norte ha disminuido un 13 % por década durante los últimos 25 años, de forma constante en todos los estudios. Estas observaciones exigen esfuerzos sostenidos para descubrir las causas de este declive, así como determinar su vigencia en poblaciones geográfica y étnicamente diversas”.

En esta línea, el laboratorio del investigador Alberto Pascual, del CSIC, publicó en 2021 un hallazgo importante sobre el comportamiento de los vasos sanguíneos del cerebro en la enfermedad de Alzheimer, en un trabajo realizado en el Instituto de Biomedicina de Sevilla – IBiS, centro mixto del CSIC, la Universidad de Sevilla y los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío y Macarena.

Desorganización de los vasos sanguíneos

Publicado en Nature Communications, este estudio liderado por el laboratorio de Pascual (CSIC), del Grupo de Mecanismos de Mantenimiento Neuronal de IBIS, cuyas primeras autoras fueron María Isabel Álvarez Vergara y Alicia E. Rosales-Nieves, describe un nuevo mecanismo que desorganiza los vasos sanguíneos alrededor de las placas de amiloide características de la enfermedad de Alzheimer y la complica. El estudio demostraba por primera vez que un problema en la angiogénesis (mecanismo por el que se producen nuevos vasos sanguíneos) provoca la destrucción de los capilares y, por tanto, una disminución en el aporte de nutrientes y oxígeno al cerebro.

Previamente, en abril de 2021, el grupo de Pascual describió en Nature Aging que el cerebro de enfermos de alzhéimer acumula marcadores que se asocian con una pobre oxigenación. Para profundizar en este hallazgo, los investigadores se plantearon averiguar “si esta enfermedad neurodegenerativa podría estar afectando directamente a los vasos sanguíneos del cerebro, lo que explicaría la comorbilidad con factores de deterioro vascular periféricos y la falta de oxígeno observada en el cerebro en pacientes de alzhéimer”, explica Pascual. 

Tras un análisis de los estudios anteriores sobre la vasculatura cerebral en los pacientes de alzhéimer, los investigadores se dieron cuenta de que había señales en el cerebro para la creación de nuevos vasos sanguíneos, por un proceso denominado angiogénesis, pero a la vez disminuía el número de vasos funcionales observados cerca de las placas de beta-amiloide (Aß) características de esta patología neurodegenerativa. “Todo esto resultaba paradójico: el cerebro llamaba a la generación de nuevos vasos pero el resultado neto era su ausencia”, destaca Pascual.

En este estudio publicado en Nature Communications, colaboraron grupos de investigación de la Universidad de Málaga (Prof. Antonia Gutiérrez), la Fundación CIEN, (Dr. Alberto Rábano), el Instituto Cajal (Dr. Fernando de Castro), el Instituto de Neurociencias de Alicante (Dra. Eloisa Herrera), la University Medical Center Hamburg-Eppendorf (Dr. Jakob Körbelin) y el IBiS (Profs. Javier Vitorica, Javier Villadiego y Miriam Echevarría).

Se centraron en una posible disfunción de la angiogénesis. Este mecanismo es importante durante el desarrollo embrionario para formar los vasos del cerebro y en la vida adulta para recuperar posibles daños en los vasos preexistentes. El trabajo demostraba que la enfermedad de Alzheimer induce una angiogénesis disfuncional que provoca la pérdida de vasos en lugar de su formación, lo que sin duda agrava esta patología neurodegenerativa.

Nuevo enfoque

Una característica distintiva del alzhéimer es la acumulación en el cerebro de sustancias con una elevada toxicidad, en lo que se conoce como placas seniles. El transporte a través de la sangre es uno de los mecanismos para eliminar estas sustancias tóxicas para el cerebro. “El hecho de que las placas provoquen la pérdida de los vasos sanguíneos constituye un círculo vicioso: al haber menos vasos sanguíneos se puede limpiar menos el cerebro y se acumulan más sustancias tóxicas, que a su vez siguen destruyendo los vasos y complicando la situación en el cerebro afectado por el alzhéimer”, aclara Pascual.

"Al haber menos vasos sanguíneos se puede limpiar menos el cerebro y se acumulan más sustancias tóxicas que a su vez siguen destruyendo los vasos y complicando la situación en el cerebro con alzhéimer", Alberto Salas (IBIS)

Además, como el cerebro consume gran parte del oxígeno (el 20 %) y los nutrientes del cuerpo, la reducción local del aporte de estas sustancias a través de la sangre supone una situación de estrés adicional al ya existente por la acumulación de sustancias tóxicas que tiene lugar en la enfermedad de Alzheimer.

Los datos aportados por esta investigación también vincularon el alzhéimer familiar, de origen genético, con problemas en la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo que resalta la importancia del componente vascular en esta patología que afecta a más de 1.200.000 personas en España.

A modo de prueba de concepto, los investigadores liderados por Pascual mostraron que se producen mejoras relevantes en la capacidad de memorización en modelos de enfermedad de Alzheimer al administrar tratamientos antiangiogénicos que se utilizan para tratar el cáncer. Actualmente trabajan en demostrar la importancia de recuperar los vasos sanguíneos cerebrales para poder mejorar la función cognitiva de las personas afectadas por esta enfermedad.

“Una vez identificadas las vías moleculares implicadas en este proceso destructivo de los vasos sanguíneos asociado a la enfermedad de Alzheimer, se pueden diseñar de manera racional nuevas estrategias terapéuticas encaminadas a paliar los efectos de esta enfermedad en los vasos sanguíneos del cerebro”, resalta Alberto Pascual. 

Pilar Quijada Garaballu

comunicacion@csic.es