Edición genética con CRISPR: entre la esperanza y la incertidumbre

Las herramientas de edición genética CRISPR, derivadas de un sistema inmunitario de defensa bacteriano, cuya existencia fue descrita por primera vez desde Alicante por el microbiólogo Francisco J. Martínez Mojica, han revolucionado la biomedicina en apenas cinco años. En tan corto espacio de tiempo los investigadores hemos descubierto su gran versatilidad, facilidad y asequibilidad para producir cambios extraordinariamente precisos y complejos en el genoma de cualquier organismo. Con ellas ahora es trivial inactivar un gen, eliminar un fragmento del mismo o añadirle secuencias nuevas. También resulta relativamente sencillo sustituir una secuencia de ADN por otra a voluntad, bien para reproducir mutaciones causantes de patologías en modelos celulares o animales, o bien para corregir una mutación pre-existente, como propuesta de terapia génica avanzada. Su pasmosa simplicidad permite abordar experimentos que hasta hace poco eran impensables. El sistema CRISPR-Cas9 apenas está formado por una o dos pequeñas moléculas de ARN, según la variante usada, y una enzima, la endonucleasa Cas9, capaz de cortar el ADN guiada por el ARN, que se apareará con el gen deseado. La reparación del corte es la que acabará produciendo la mutación o edición deseada, en función de si dejamos a la célula resolver la agresión por sí misma, o si añadimos un ADN molde para dictar cómo debe repararse el corte producido.

Son innumerables las aplicaciones surgidas alrededor de las técnicas CRISPR. No hay semana en la que alguien no imagine un uso innovador en el que estas herramientas de edición genética no tengan un papel esencial, desde la biomedicina a la biología, pasando por la biotecnología, con modificaciones genéticas dirigidas en plantas y animales de interés agronómico. O incluso aplicaciones de diagnóstico molecular, aprovechando unas variantes CRISPR capaces de cortar ARN en lugar de ADN.

Ante tantos beneficios y tantas aplicaciones, acumuladas en tan poco tiempo, sorprende quizás que su uso terapéutico todavía esté muy limitado. En concreto, las pocas terapias experimentales basadas en edición genética han sido realizadas ex vivo, en células extraídas de pacientes, mientras que las aplicaciones in vivo todavía tendrán que esperar. La razón es muy simple, pero debe explicarse bien. Toda la precisión que tiene el sistema CRISPR para localizar y cortar el gen deseado no la tienen los sistemas de reparación del ADN que deben actuar a continuación. Cada vez que encuentran una molécula de ADN para reparar empiezan a añadir y quitar letras, nucleótidos del genoma, con la esperanza de poder situar fragmentos complementarios en cadenas opuestas y así tener un punto de anclaje para restaurar la continuidad del cromosoma. Así sucede que esa esperanza de reparación que mueve a los sistemas restauradores conlleva una incertidumbre muy significativa. El resultado final es imprevisible. Muchas variantes genéticas distintas pueden producirse, incluidas las que se hubieran previsto en el experimento. Seleccionar las deseadas y descartar el resto es relativamente sencillo en modelos celulares, plantas o animales de experimentación. Hacerlo en pacientes resulta extremadamente imprudente, irresponsable y éticamente inaceptable.

Mientras no seamos capaces de garantizar un mínimo de seguridad en el resultado final del experimento de edición genética no deberíamos contemplar su uso en personas, y menos todavía en embriones humanos, de ahí el revuelo causado por el posible nacimiento de unas gemelas en China supuestamente editadas genéticamente. Solamente los experimentos ex vivo permiten en la actualidad detenerse a seleccionar la célula editada según los planes iniciales que podrá retornarse al paciente. Para las aplicaciones in vivo todavía es prematuro y nada recomendable el uso de las herramientas CRISPR.

Estoy seguro de que la perseverancia en las investigaciones acabará dando sus frutos y probablemente pronto dispondremos de protocolos de edición genética que no solo sean eficaces, sino que ante todo sean seguros para poder ser trasladados a pacientes, sin el riesgo actual de causar mayores problemas que los que se pretende corregir.

Lluis Montoliu