Descifrando la transmisión asintomática de la tuberculosis

Hasta la irrupción de la covid-19, la tuberculosis era la enfermedad infecciosa más mortal del mundo. En 2020, 1,5 millones de personas murieron de tuberculosis, y casi 10 millones la contrajeron. Esta enfermedad, causada por la transmisión de la bacteria Mycobacterium tuberculosis, es curable y prevenible, y su erradicación es uno de los Objetivos de Desarrollo Sostenible establecidos por Naciones Unidas para 2030. Para conseguirlo es fundamental conocer más sobre la tuberculosis y su transmisión. En este campo, el proyecto TB-Reconnect, financiado por el programa europeo Horizonte 2020 y liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), indaga en la importancia de la transmisión de la bacteria antes de la aparición de síntomas para establecer nuevas estrategias de control.

La transmisión de la tuberculosis siempre ha estado asociada a la presencia de síntomas (tos, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso…), lo que se conoce como tuberculosis activa. Sin embargo, se calcula que una cuarta parte de la población mundial está infectada por el bacilo de la tuberculosis sin desarrollar la enfermedad. Es la llamada tuberculosis latente, y hasta ahora se creía que no se podía transmitir.

El proyecto TB-Reconnect va a identificar regiones del genoma del patógeno asociadas a una mayor transmisibilidad, a partir de muestras de España, México y Mozambique

“Este dogma ha dominado las estrategias de control de la enfermedad, que suponen que la transmisión se da sólo en la tuberculosis sintomática y se centra sólo en esos casos”, señala Iñaki Comas, investigador del CSIC en el Instituto de Biomedicina de Valencia que lidera el proyecto TB-Reconnect. La realidad, como siempre, es mucho más compleja: hay personas sanas en las que se encuentra la bacteria en muestras diagnósticas respiratorias, indicando un proceso de enfermedad asintomática, lo que se conoce como tuberculosis subclínica. 

“Con el coronavirus nos ha quedado claro que los casos asintomáticos pueden transmitir la enfermedad”, recuerda Comas, que tras la aparición de la covid-19 fue uno de los impulsores de los primeros estudios genéticos del coronavirus en España, que permitieron establecer un sistema organizado de vigilancia genómica del SARS-CoV-2. “Sin embargo, para la tuberculosis esta posibilidad nunca ha sido considerada, por lo que ignoramos en qué medida transmiten la enfermedad los casos asintomáticos y cuál es su contribución a la carga global de la enfermedad”, revela.

El proyecto busca comprender la transmisión de la tuberculosis. / César Hernández

El proyecto que lidera Comas en el IBV-CSIC forma parte del programa Consolidator Grant del European Research Council (ERC), y trata de entender el papel de la transmisión de la tuberculosis en la incidencia global de la enfermedad, en particular el de la transmisión durante los estadios subclínicos de la enfermedad. Además, busca biomarcadores asociados en el patógeno y el hospedador para mejorar el control de la misma.

Cambio radical en el control de la tuberculosis

“La poca evidencia existente hasta ahora de que los casos subclínicos transmiten la tuberculosis la generamos en el proyecto TB-Accelerate, también financiado por el ERC”, recuerda Comas, que dirigió este proyecto hasta su conclusión en 2021. Para ello, secuenciaron el genoma de Mycoabcterium tuberculosis de cientos de pacientes para estudiar cuándo se había dado la transmisión, demostrando que en varios casos la tuberculosis se transmitió antes de la aparición de síntomas. 

“Ahora vamos a extender este análisis a poblaciones de todo el mundo. Si demostramos que la fase subclínica tiene un impacto significativo en la transmisión de la tuberculosis esto implicaría un cambio radical en las estrategias de control de la enfermedad”, opina Comas. “Además, vamos a identificar biomarcadores en los casos de tuberculosis asociados a transmisión subclínica analizando la expresión de todos los genes en sangre de pacientes en diferentes estadios”, remarca.

Los investigadores podrían identificar dianas genéticas asociadas con una mayor transmisión. / César Hernández

Además, gracias a este proyecto europeo se van a identificar regiones del genoma del patógeno asociadas a una mayor transmisibilidad. Para ello, el equipo de investigación recopila muestras de la bacteria de la tuberculosis en todo el mundo, poniendo el foco en tres países: España, y en concreto la Comunitat Valenciana, como ejemplo de baja incidencia; México, como ejemplo donde convergen dos epidemias, tuberculosis y diabetes; y Mozambique, donde se dan la tuberculosis y el sida. Colaboran la red de hospitales y la Dirección General de Salud Pública de la Comunitat Valenciana, el Instituto Nacional de Salud Pública de México y el Centro de Investigación en Salud de Manhiça (Mozambique), asociado al Instituto de Salud Global de Barcelona. La Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (Fisabio) colabora en la secuenciación del genoma de la bacteria y con sus laboratorios de bioseguridad P3.

Mayor transmisión de tuberculosis en la Comunitat Valenciana

En el año escaso de funcionamiento de TB-Reconnect, el equipo de investigación ha comenzado por estudiar el pasado. “En nuestro primer artículo detectamos genes de Mycobacterium tuberculosis sometidos a selección positiva en el presente o en el pasado. En algunos casos esa selección se debe a la respuesta de la bacteria a antibióticos, pero en otros demostramos que están asociados a una mayor transmisibilidad”, revela Comas. Este artículo ha sido publicado recientemente en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Otro de los nuevos hallazgos del proyecto es que la tuberculosis tiene una mayor transmisión en la Comunitat Valenciana que en países del entorno, asociada a cadenas de transmisión de la enfermedad que comenzaron hace décadas y aún siguen activas, aunque en fase subclínica, asintomática y no diagnosticada. Han encontrado un patrón similar en variantes de la bacteria ligadas a la infección con VIH en Mozambique. 

“Con el coronavirus nos ha quedado claro que los casos asintomáticos pueden transmitir la enfermedad. Sin embargo, para la tuberculosis esta posibilidad nunca ha sido considerada”, Iñaki Comas (IBV)

En paralelo, para mejorar el tratamiento y el tiempo de respuesta epidemiológica desarrollan métodos para recuperar el genoma completo de la bacteria sin pasar por el cultivo de las muestras. “Esto es muy importante, porque el cultivo retrasa el diagnóstico de la tuberculosis entre dos y cuatro semanas”, asegura Iñaki Comas. “Además, el genoma completo de la bacteria nos proporciona un diagnóstico de resistencias a antibióticos, así como información sobre la transmisión. Lo hemos publicado con muestras de Valencia y lo estamos aplicando en Georgia y en Mozambique”.

El investigador cree que aún es pronto para obtener un método de diagnóstico de la tuberculosis que se pueda transferir, aunque el equipo de investigación trabaja con la Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana para mejorar el tratamiento y control de la tuberculosis a través de los datos generados en el proyecto. La información se usa también en los hospitales valencianos para complementar los sistemas diagnósticos de resistencias a antibióticos, algo relevante para adaptar el tratamiento del paciente a su perfil de resistencias. En Mozambique, el proyecto contribuye a desarrollar la vigilancia genómica como herramienta de control de enfermedades como tuberculosis, malaria o covid-19. De hecho, el equipo de Comas asesora un proyecto financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates para desarrollar allí un laboratorio de vigilancia de patógenos. 

“Liderar un proyecto como TB-Reconnect es complejo, ya que requiere trabajar en países con diferentes sistemas de gestión donde, por la naturaleza de la enfermedad, el acceso a recursos es limitado”, reconoce Comas. “Sin embargo, es en esos países donde nuestra labor es más importante, porque la enfermedad tiene mayor impacto en vidas y en la economía”.

Isidoro García Cano / CSIC Comunicación