ANTIPRIONES: UNA CRIBA DE MUTANTES CON CAPACIDAD DE INTERFERIR EN LA AGREGACION DE PRIONES ENDOGENOS

LOS PRIONES Y AGREGADOS AMILOIDES HAN SIDO IMPLICADOS DIRECTAMENTE EN MAS DE 20 PATOLOGIAS NEURODEGENERATIVAS HUMANAS, ENTRE ELLAS LAS ENFERMEDADES DE ALZHEIMER, PARKINSON O HUNTINGTON. LAS PROTEINAS PRIONICAS SON ISOFORMAS PROTEICAS CON CAPACIDAD DE AUTOREPRODUCCION Y AUTOTRANSMISION QUE SE ACUMULAN FORMANDO AGREGADOS DEBIDO A SUS PROPIEDADES ESTRUCTURALES, Y POR LO GENERAL SE ACEPTA QUE SU ACUMULACION EN EL CEREBRO HUMANO ES CAUSA DIRECTA DE DEGENERACION NEURONAL. SIN EMBARGO, CARECEMOS DE ADECUADOS METODOS TERAPEUTICOS, Y LOS INTENTOS DE CONTRARRESTAR LA AGREGACION DE PRIONES CON PEPTIDOS HAN DADO RESULTADOS MUY LIMITADOS. COMO HIPOTESIS DE PARTIDA PLANTEAMOS QUE, AL IGUAL QUE LA ANTITESIS ENTRE LOS GEMELOS PROMETEO Y EPIMETEO, PODRIAMOS ORIGINAR PEPTIDOS ANTIPRIONICOS A PARTIR DEL PRION COMO ESTRUCTURAS CUASI-GEMELAS QUE (1) TODAVIA MOSTRARAN UNA ALTA EFICIENCIA DE UNION AL AGREGADO PRIONICO PERO (2) QUE FUESEN INCAPACES DE TRANSMITIR LA CONFORMACION PATOLOGICA A LOS MONOMEROS TODAVIA POR AGREGAR, Y ASI DETENER EL CRECIMIENTO DEL AGREGADO PRIONICO. DANDO SUSTENTO A ESTA HIPOTESIS, EL PROCESO DE PLEGAMIENTO Y ASOCIACION EN AGREGADOS PRIONICOS TIENE LUGAR EN FASES SUCESIVAS DE CAMBIO CONFORMACIONAL. AHORA BIEN, LOS DETALLES ESTRUCTURALES DE ESTAS TRANSICIONES SE DESCONOCEN EN GRAN MEDIDA, Y ESTAN MUY LEJOS DE PERMITIR EL DISEÑO POST HOC DE MUTANTES MEDIANTE PREDICCION ESTRUCTURAL. POR ESTA RAZON, ESTE PROYECTO SE BASA EN UNA APROXIMACION NO SESGADA, Y PROPONE UTILIZAR SECUENCIAS DE PRIONES HUMANOS (Aand 946;42 Y and 945;SYN) COMO CEBADORES DE PARTIDA PARA REALIZAR (1) UNA CRIBA INEDITA POR SU NATURALEZA, EXTENSION Y SENSIBILIDAD CAPAZ DE GENERAR Y ANALIZAR MAS DE DIEZ MILLONES DE MUTANTES INDEPENDIENTES OBTENIDOS AL AZAR PARA IDENTIFICAR PEPTIDOS CON CAPACIDAD ANTIPRIONICA, Y (2) UN ESTUDIO FUNCIONAL COMPLETO DE DICHOS PEPTIDOS POR SU CAPACIDAD PARA CONTRARRESTAR LA AGREGACION DE PRIONES HUMANOS Y SUS CORRESPONDIENTES EFECTOS PATOLOGICOS EN NEURONAS.