Nueva estrategia contra los dolorosos efectos secundarios de la quimioterapia

La quimioterapia, cada vez más personalizada y efectiva, es el tratamiento de primera elección frente a muchos tipos de cáncer. Pese al aumento considerable en la supervivencia que logra su utilización, no está exenta de efectos secundarios. Entre el 30 y el 40 % de las personas que están en tratamiento contra el cáncer desarrollan una neuropatía periférica inducida por diversos agentes quimioterapéuticos. 

Este efecto adverso de los fármacos anticancerosos puede llegar a dañar los nervios periféricos (los que están fuera del cerebro y la médula espinal) y puede obligar a una reducción de la dosis de quimioterapia o incluso el cese del tratamiento contra el cáncer por la intensidad de las molestias que en ocasiones puede provocar. Los principales síntomas de la neuropatía periférica, uno de los tipos de dolor más difícil de tratar, incluyen hormigueo, entumecimiento, ardor, debilidad, menor capacidad para sentir el calor y el frío, calambres o incluso dolor intenso en las manos y los pies, en especial al exponerse al frío. 

Aunque se han probado enfoques terapéuticos farmacológicos y no farmacológicos para este problema derivado de la lucha farmacológica contra el cáncer, no existe hasta el momento un tratamiento estandarizado para paliar la neuropatía periférica inducida por los agentes quimioterapéuticos.

“Estas molestias asociadas a la quimioterapia, como consecuencia del desarrollo de una neuropatía periférica, pueden ser altamente incapacitantes y afectar a actividades habituales de la vida cotidiana, como vestirse, abrocharse los botones, salir a la calle cuando hace frío, o, simplemente, aparecen al caminar. En muchos casos estos efectos adversos llevan a que se tenga que reducir o suspender antes de tiempo el tratamiento contra el cáncer, comprometiendo la efectividad del agente quimioterapéutico para combatir el tumor y, por tanto, puede incidir negativamente en la supervivencia de los pacientes”, explica el doctor Félix Viana, investigador del CSIC del Instituto de Neurociencias (IN, CSIC-UMH), en Alicante. 

Sin embargo, añade Viana, “hace unos años se descubrió una nueva diana molecular para el tratamiento de estos síntomas que se conoce como receptor sigma-1.” Al hilo de este descubrimiento, un grupo de investigadores liderado por el doctor Félix Viana y Elvira de la Peña, ambos del IN, siguió buscando soluciones a la neuropatía periférica derivadas de la quimioterapia. 

Otro dato de partida en su investigación fue el hecho de que la hipersensibilidad táctil y térmica se sabía con anterioridad que está asociada a alteraciones en un sensor molecular conocido como canal iónico TRPA1, descubierto por el biólogo molecular armenio Ardem Patapoutian, Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2021, compartido con el bioquímico estadounidense David Julius por sus hallazgos en los receptores de la temperatura y el tacto. 

La interacción entre un sensor molecular y un receptor previene la neuropatía dolorosa inducida por un agente terapéutico muy utilizado, el oxaliplatino.

Con la vista puesta en estos descubrimientos previos, los investigadores de Alicante han logrado demostrar, mediante el uso de técnicas bioquímicas, de imagen y electrofisiología, que este canal TRPA1 necesita interaccionar con el receptor sigma-1, formando un complejo molecular, para su correcta expresión en la superficie de las neuronas. “Los antagonistas del receptor sigma-1 impiden la formación de estos complejos moleculares, retirando al sensor de la membrana de las neuronas capaces de detectar los estímulos dolorosos. Como resultado, el antagonista del receptor sigma, es capaz de normalizar los estímulos dolorosos provocados por la neuropatía”, aclara De la Peña.

Este trabajo desarrollado a lo largo de varios años y publicado recientemente en la revista Brain, demuestra que la modulación de TRPA1 por el receptor sigma-1 logra prevenir la neuropatía periférica dolorosa inducida por uno de los agentes terapéuticos más utilizados, el oxaliplatino. Y por tanto que existiría una forma de paliar los molestos efectos adversos de la neuropatía periférica asociada a la quimioterapia, que afecta a un buen número de pacientes y que tienen su origen en los nervios periféricos, que son los encargados de conducir las sensaciones desde el medio externo al cerebro.

Para llegar a esta conclusión, el equipo de los doctores Félix Viana y Elvira de la Peña decidió administrar un antagonista del receptor sigma-1, que es una proteína clave en el control del dolor, antes de la quimioterapia, en un modelo de ratón que reproduce la neuropatía que describen los pacientes como consecuencia del tratamiento. Y que, gracias al tratamiento con el antagonista se podía prevenir en gran medida el desarrollo de los síntomas neuropáticos asociados a la administración de oxaliplatino, un fármaco utilizado en el tratamiento de cáncer colorrectal y otros tumores sólidos. 

En particular, un porcentaje elevado de pacientes con cáncer de colon, el segundo más diagnosticado, puede desarrollar sensaciones molestas exageradas en respuesta al frío y al tacto en las extremidades y la cavidad oral como consecuencia del tratamiento con oxaliplatino. En estos casos, el desarrollo de esta neuropatía periférica dolorosa condiciona la dosis máxima de quimioterapia que pueden recibir, comprometiendo su eficacia y la supervivencia de los pacientes.

“Como las sesiones de quimioterapia están programadas se puede administrar conjuntamente el agente quimioterapéutico con el antagonista de sigma-1 y prevenir así el desarrollo de la neuropatía, de forma que los pacientes podrían prolongar sus tratamientos y no interrumpirlos a causa del dolor”, aclara de la Peña.

Este avance, que se publicó recientemente en la revista Brain, es el resultado de varios años de investigación del Grupo de Transducción Sensorial y Nocicepción del IN, del que son investigadores principales los doctores De la Peña y Viana, y que ha sido desarrollado en colaboración con farmacólogos de la compañía Esteve Pharmaceuticals.

“El primer objetivo de nuestro trabajo fue replicar en un modelo experimental en ratones los efectos sensoriales adversos que produce el oxaliplatino en los pacientes oncológicos para comprobar que los ratones desarrollaban los síntomas dolorosos habituales en muchos pacientes tratados con este fármaco: una respuesta exagerada a los estímulos táctiles o de frío”, explica de la Peña.

El siguiente paso consistió en administrar un antagonista del receptor sigma 1 para alterar la formación del complejo molecular formado por el canal iónico TRPA1 y el receptor sigma 1. Esta estrategia mostró que los ratones tratados con el antagonista de sigma-1 durante la administración del oxaliplatino normalizaban su respuesta a los estímulos dolorosos, dejando de experimentar los efectos asociados a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia.

“Estos resultados son un paso importante en la comprensión de esta patología, y ofrecen esperanza de que en el futuro se puedan utilizar cómo una nueva terapia para el tratamiento y prevención de estos efectos secundarios tan incapacitantes de los tratamientos anticancerígenos”, señala Viana.

Sin embargo, aunque esperanzado, el Viana advierte de que su aplicación no será inmediata , porque “como en cualquier investigación básica, realizada en animales de experimentación, hace falta validarla posteriormente con distintos ensayos clínicos en pacientes”.

El oxaliplatino es uno de los agentes utilizados en quimioterapia, pero existen más agentes quimioterapéuticos y cada uno da lugar a un espectro de síntomas algo diferente, por lo que el próximo paso de este grupo del IN será determinar si lo que han descubierto para el oxaliplatino se puede generalizar a otros anticancerígenos utilizados en el tratamiento de distintos tumores.

Pilar Quijada Garaballu