Mario Mellado: “La vacuna que busca Enjuanes lleva una tecnología única que puede dar una respuesta duradera”

Apenas dos meses después de ser nombrado director del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, el inmunólogo Mario Mellado tuvo que hacer frente al mayor reto de gestión de toda su carrera: organizar y dirigir la actividad del centro de investigación científica que se ha convertido en una de las puntas de lanza para luchar contra el virus que ha provocado la mayor pandemia de los últimos cien años.  

Pregunta: El CNB-CSIC se ha convertido en el epicentro de la investigación del CSIC sobre el coronavirus en el CSIC, ¿cuáles son los principales proyectos?

Respuesta: Hay grupos en el CNB-CSIC con una amplia experiencia en vacunas, y el grupo con más experiencia y tiempo dedicado al estudio de los coronavirus que hay en España y que, en su momento ya estuvo implicado en la generación de vacunas contra el SARS-1 y el MERS, parientes de este SARS-2. Esto desde el primer momento nos puso en primera línea de investigación del país para conocer el virus y desarrollar potenciales terapias contra él.

P: ¿Cómo reorganizaron la investigación?

R: En ese contexto, decidimos organizarnos desde el punto de vista científico y de gestión del centro. En lo que se refiere a la ciencia, organizamos distintas plataformas de trabajo: una plataforma de vacunas, otra de antivirales, otra de generación de anticuerpos y una plataforma para la generación de análisis estructurales del virus. Esto nos ha permitido una gestión muy coordinada.

P: ¿Cómo avanza el desarrollo de vacunas?

R: En la plataforma de vacunas hay dos prototipos diferentes en cuanto al diseño, y gracias al apoyo institucional están desarrollándose a bastante velocidad. Tanto es así que uno de ellos ya se ha probado en modelos animales y genera un 100% de protección. Ahora va a pasarse a un segundo modelo animal mientras en paralelo preparamos los ensayos en fase clínica I. Y el otro, que es un poco más complejo va más despacio, pero camina también muy bien cumpliendo los plazos previstos.

P: ¿En qué consiste la plataforma de antivirales?

R: La plataforma de antivirales lo que pretende es encontrar compuestos de reposición, es decir, fármacos ya existentes para otras aplicaciones y que presenten cierta actividad contra el virus. Y después, también, compuestos químicos nuevos que se puedan analizar para ver si bloquean al virus. Son por lo tanto compuestos con dos conceptos diferentes. El primero implica que si encuentras alguno de esos compuestos de reposición podría ir a ensayo clínico inmediatamente, puesto que los fármacos son ya de utilidad clínica. En el segundo directamente se buscan familias de nuevos compuestos que puedan definir nuevas terapias antivirales.

P: ¿Cuál es el objetivo de la plataforma de anticuerpos?

La plataforma de anticuerpos tiene un doble objetivo. Por un lado, generar anticuerpos que puedan ser utilizados en terapia en humanos, es decir, que sean neutralizantes del virus y, por otro lado, busca anticuerpos que permitan a la vez diseñar un ensayo para detectar el virus.  En paralelo tres grupos diferentes se pusieron a generar antígenos (las proteínas virales) en diferentes sistemas (baculovirus, bacterias y células de mamíferos) y coordinaron su esfuerzo para diseñar un ensayo que permitiese detectar la presencia de anticuerpos frente al virus en el suero de los pacientes. Se diseñó un ELISA, un ensayo, que permitía ver si los pacientes habían estado en contacto con el virus. El ensayo, desarrollado en tiempo récord, funcionó muy bien, también en manos de diferentes hospitales, y gracias al trabajo de la Vicepresidencia Adjunta de Transferencia del Conocimiento (VATC) conseguimos poner la patente en marcha, contactamos con una empresa y hoy, 6 meses después, tenemos el ensayo en el mercado a disposición de la sociedad.

Además, en colaboración con los investigadores responsables de las plataformas de antivirales, pudimos ver que algunos de los anticuerpos generados contra el virus servían para bloquear el virus y, por lo tanto, son susceptibles de ser utilizados en terapia siempre que superen ahora los ensayos en animales, etc.

La actividad colaborativa es la que ha permitido a unos investigadores generar anticuerpos y a otros evaluar su comportamiento frente al virus, consiguiendo avanzar mucho más rápidamente. Se demuestra que colaborando y trabajando juntos se es mucho más eficaz.

P: ¿Qué busca la plataforma de estudios estructurales?

R: Finalmente está la plataforma de estudios estructurales. El centro está muy bien dotado de equipamiento de imagen, microscopías óptica y electrónica, y hay varios grupos que tienen mucha experiencia en análisis de estructura de proteínas. Esto ha resultado crítico para poder evaluar cómo son las proteínas del virus y qué recovecos esconden, dónde es más eficiente situar la diana para desarrollar anticuerpos o compuestos que bloqueen el virus. En ese contexto, todo el departamento de macromoléculas se puso de manera conjunta a trabajar. En conexión con grupos internacionales, se empezaron a analizar estructuras y los datos se han dispuesto en un repositorio online que también incluye datos de mutaciones, de antigenicidad, etc., y que está a disposición de la comunidad científica internacional.

P: ¿En qué estado está el proyecto de vacuna de Mariano Esteban?

R: El sistema ideado por el grupo de Mariano Esteban consiste en utilizar como vehículo un virus inactivado de viruela para introducir la proteína del SARS-CoV-2 que es responsable de la entrada en las células, y con eso inmunizar a las personas para que generen anticuerpos contra esa proteína. El grupo ya dispone del prototipo vacunal y ha visto que en el modelo en ratones protege al 100% de los animales. Para poder llevar esto a un ensayo clínico la Agencia del Medicamento nos ha recomendado que se haga un segundo modelo animal que está en pleno desarrollo. En paralelo, para ir a la fase clínica necesitamos una empresa que nos sintetice la vacuna en condiciones de uso en humanos. Gracias al CSIC se ha hablado ya con algunas empresas y en Biofabri, una empresa española, se están produciendo esos lotes técnicos.  El trabajo coordinado de todos, incluyendo la gestión de la organización central está dando sus frutos y esperamos alcanzar pronto la fase clínica I.

P: ¿Cómo avanza la vacuna de Luis Enjuanes?

R: El otro prototipo vacunal ideado por el grupo de Luis Enjuanes es más complejo, pero tiene una característica interesante, y es que se genera un virión sintético que tiene muchas de las características del virus, pero no es transmisible de célula a célula. El virión entra en las células inicialmente, pero de allí no sale, no se pasa a otras células. Esto es muy interesante porque ese virus tiene las mismas proteínas en el exterior que el virus real y permite generar una respuesta inmunológica muy potente. Este prototipo ha costado mucho más realizarlo, no hay ninguna vacuna en desarrollo con esta tecnología por lo que se trata de un desarrollo único que esperemos genere una respuesta inmunológica muy potente y duradera.

P: ¿Los proyectos de vacunas se ven influidos por las que ya se han obtenido?

R: La vacuna del grupo de Mariano Esteban tiene cierta homología con otras en cuanto a concepto, porque, como hemos dicho, pone el antígeno del virus en el contexto de un vehículo que luego se introduce en los individuos a vacunar. En ese sentido se parece a algunas de las que ya están en el mercado, lo que ocurre es que con las vacunas no se puede anticipar nada hasta que no se terminan los ensayos clínicos. Cosas que uno piensa que realmente deben funcionar llega el momento final y por alguna razón no lo hacen o lo hacen mejor de lo que se esperaba. Eso hace que haya que trabajar hasta el final, aunque existan estrategias similares en otros laboratorios.

En cambio, la vacuna del grupo de Luis Enjuanes es completamente novedosa porque se basa en una tecnología que tienen muy pocos laboratorios en el mundo. El proceso es mucho más lento, pero creemos que el utilizar todo el virus completo va a hacer de ese candidato una vacuna muy interesante. Claro que también llegaremos un pelín después que el resto, pero esto no importa, porque el virus va a estar con nosotros tiempo y el disponer de vacunas cada vez más seguras y potentes también es importante. No nos damos por vencidos. Además, el país se merece demostrarse a sí mismo que es posible llegar desde la ciencia más básica hasta la clínica.

P: ¿Podría pasar que, aunque llegue más tarde, pueda sustituir a las que haya en ese momento?

R: Cuando no hay ninguna vacuna los ensayos clínicos consisten en comparar el prototipo vacunal frente a un placebo. Pero cuando ya hay vacunas en el mercado y se está inmunizando a la gente, el ensayo clínico no puede hacerse con esa estrategia, se debe comparar el prototipo vacunal con la vacuna existente y solo se queda aquella que mejora la eficacia. Es muy probable que con la vacuna del grupo de Luis Enjuanes el ensayo clínico tenga que hacerse comparando con otras vacunas ya existentes. En ese caso, habrá que buscar ventajas en su respuesta, mayor protección, mayor duración en la protección, mayor número de anticuerpos neutralizantes o más duraderos, o mayor inmunidad celular.

P.: ¿Qué contactos se han producido con las empresas para producir las vacunas?

R.: El CNB-CSIC ha estado en contacto continuo con la Plataforma de Salud Global y con la Vicepresidencia de Investigación Científica y Técnica (VICYT) del CSIC y ha coordinado perfectamente el contacto con las empresas. Son procesos que se han podido iniciar desde el propio investigador, desde el propio centro o desde VICYT y, coordinadamente, se han establecido las conexiones para dar continuidad a los ensayos preclínicos y llegar a fases clínicas. En España esto no es fácil porque no tenemos mucha tradición de generar este tipo de vacunas y las infraestructuras tampoco están ni preparadas ni engrasadas para ello.

Pero a pesar de eso hemos hecho importantes progresos. La empresa Biofabri ha puesto sus instalaciones para desarrollar la vacuna del grupo de Mariano Esteban. Se hizo un contacto con ellos y a través de varias reuniones con la VICYT y los investigadores implicados al final se llegó a un acuerdo.  De hecho, están preparando ya los lotes clínicos en condiciones libres de patógenos.

Más difícil ha sido la cuestión del prototipo en desarrollo en el grupo de Luis Enjuanes. Como la tecnología que utilizan es muy específica, no todas las empresas tienen la posibilidad de producirla. Hicimos una ronda de contactos con mucha gente y al final localizamos una empresa en Bélgica, que parece que sí tiene la tecnología necesaria para desarrollar este prototipo. Estamos en conversaciones con ellos y espero que el camino se allane pronto. Aquí ha sido y es esencial el trabajo eficiente y rápido de la VICYT y de la VATC. El trabajo y la coordinación que se han hecho dentro del CSIC en esta pandemia han sido espectaculares.

P.: ¿Qué han supuesto las donaciones de las empresas para impulsar la investigación pública?

R.: Yo no solo diría las donaciones de las empresas, yo diría las donaciones de la sociedad. Efectivamente ha habido muchas empresas que han donado y el CSIC ha establecido un canal para ello, que eso tampoco es sencillo. La VATC desarrolló un sistema para poder aceptar estas donaciones y ponerlas directa e íntegramente a disposición de los grupos a los que iban destinados. Pero he mencionado la sociedad porque la respuesta que se ha producido ha sido espectacular. Ha habido pueblos, por ejemplo, que han donado el dinero de sus fiestas patronales que no iban a realizar. O, por ejemplo, niños y niñas que han donado sus pagas. Recuerdo el caso de una niña que nos mandó 5 euros para pelear contra la covid19.

La sociedad entera se ha volcado en la ayuda a la investigación científica, consciente de que la solución debe venir por este canal. La cantidad de fondos que ha llegado ha sido espectacular y en ese sentido ha permitido acelerar los proyectos y por tanto dar respuestas a los objetivos planteados.

La sociedad ha sido consciente del valor que tiene la ciencia en estos momentos y los científicos estando presentes en los medios de comunicación han contribuido a reducir la distancia con la que los ciudadanos nos ven.  Creo fundamental que esta comunión del mundo de la ciencia con la sociedad se mantenga en el futuro, ya que nuestro trabajo tiene siempre como objetivo buscar el bienestar de la ciudadanía.

Marta García Gonzalo CSIC Comunicación