En busca de una cura para la progeria

Imagina tu ADN como un libro que contiene las instrucciones para que tu organismo funcione correctamente. Un libro con 6.000 millones de letras, concretamente. Imagina que en las instrucciones hay una errata en una de las letras y eso, únicamente eso, te hace envejecer de forma extremadamente acelerada dañando gravemente tu sistema circulatorio y reduciendo tu esperanza de vida a tan solo 15 años. Eso es exactamente lo que ocurre en el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS por sus siglas en inglés), una enfermedad genética muy rara que afecta aproximadamente a 1 de cada 20 millones de personas. Quizá últimamente hayas oído hablar de progeria, ya que el pasado 5 de octubre recibimos la triste noticia del fallecimiento de Sammy Basso, el paciente de HGPS más longevo hasta la fecha.

Progerina, la proteína causante de la enfermedad

En 1998 un niño de 22 meses de edad comenzó a desarrollar síntomas de envejecimiento acelerado y fue diagnosticado de HGPS. Los doctores comunicaron a la familia que se desconocía la causa de la enfermedad y que lamentablemente no había nada que hacer. Leslie Gordon, madre del niño y pediatra investigadora en la Universidad de Brown (EE. UU.), se negó a resignarse y fundó la Progeria Research Foundation para estudiar la enfermedad. En gran parte gracias a ello, dos laboratorios de EE. UU. y Francia descubrieron en 2003 que la causa genética de HGPS es una mutación puntual en el gen LMNA −una errata en una letra del libro de instrucciones del ADN− que induce la síntesis de una proteína tóxica denominada progerina. Este descubrimiento fue fundamental para el desarrollo de modelos celulares y animales de la enfermedad, lo que posibilitó estudiar los mecanismos de acción de progerina, el desarrollo de estrategias para combatir la enfermedad y la puesta en marcha de ensayos clínicos. En la actualidad solo hay un medicamento −lonafarnib− aprobado para el tratamiento de HGPS. Aunque esta terapia aumenta la esperanza de vida de los pacientes unos 4 años, todavía no existe una cura definitiva de la enfermedad.

¿Cómo se podría curar la progeria?

Una de las principales causas de muerte en pacientes de HGPS es el fallo cardiaco como consecuencia de alteraciones en los vasos sanguíneos. Por ello, es de gran interés desarrollar estrategias terapéuticas que mejoren el funcionamiento del corazón y el sistema circulatorio de los pacientes. Una opción es la cirugía cardiaca como a la que se sometió Sammy Basso, que junto con el tratamiento con lonafarnib hizo que pudiera vivir casi el doble que la mayoría de los pacientes de HGPS. El problema es que son procedimientos muy arriesgados dado el deterioro de los tejidos, y ha habido pacientes que no han superado la operación. Otra opción es comprender los mecanismos que median las alteraciones en los vasos sanguíneos, con el fin de desarrollar medicamentos que mejoren el sistema circulatorio de los pacientes a pesar de la presencia de progerina. 

Como ejemplo, en un estudio reciente realizado en estrecha colaboración con el Dr. Vicente Andrés (CNIC) usamos un modelo de HGPS en ratón para estudiar los cambios que sufren las células que recubren el interior de los vasos sanguíneos, y los resultados nos permitieron identificar un fármaco que reduce la gravedad de los efectos de progerina sobre las arterias de los ratones. Una tercera opción actualmente en fase de ensayo clínico es el tratamiento con medicamentos −everolimus y progerinina− que favorecen la rápida eliminación de progerina una vez es producida en el organismo, limitando así sus efectos nocivos. O mejor aún, el uso de pequeñas moléculas de ADN que dificultan la síntesis de progerina y aumentan un 60% la supervivencia en ratones HGPS.

Estas estrategias farmacológicas han mostrado beneficios terapéuticos en modelos animales y son por tanto prometedoras, pero ninguna de ellas ataja de raíz el problema causante de HGPS: la errata presente en el ADN de los pacientes. ¿Hay una letra errónea? ¡Pues usemos borrador y lápiz de alta precisión molecular para corregir esa falta de ortografía escondida entre 6.000 millones de letras! Esto que hace poco tiempo era ciencia ficción, hoy en día ya se ha probado con éxito en ratones HGPS mediante tecnologías de edición génica en los laboratorios de Carlos López Otín (Universidad de Oviedo), Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Altos Labs) y David R. Liu (Universidad de Harvard), consiguiendo aumentos de supervivencia de una magnitud nunca antes vista. Sin embargo, esta aproximación terapéutica todavía necesita refinarse antes de ser probada en pacientes para minimizar el riesgo de efectos secundarios. 

Una posible manera de optimizar la terapia génica es identificar los tipos celulares donde la eliminación de progerina pueda resultar más beneficiosa, para así desarrollar terapias dirigidas más seguras y eficaces. Para estudiar precisamente esto, usamos ratones que contienen la mutación causante de HGPS y en los que ésta se puede revertir de forma controlada en el tipo celular que se desee. Observamos que la eliminación de progerina en células de músculo liso vascular −un componente de la pared arterial− es suficiente para prevenir el daño vascular y normalizar por completo la esperanza de vida de los ratones. A pesar de que aún queda un largo trecho por recorrer, la terapia génica es sin duda el camino más prometedor para alcanzar algún día una cura definitiva para HGPS.

Ignacio Benedicto

Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas