José Luis Martínez: “Aunque los antibióticos se usen bien, van a aparecer resistencias porque se trata de un proceso evolutivo”

El Banco Mundial estima que las infecciones resistentes a fármacos antimicrobianos provocarán en el año 2050 cerca de 10 millones de muertes anuales en todo el mundo. (En la actualidad, el cáncer supera los 8 millones de muertes por año.) La ciencia básica resulta clave para prevenir la situación. El grupo de investigación de José Luis Martínez, del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, cuenta con casi 20 años de trayectoria en esta disciplina. Su equipo trabaja para conocer los mecanismos de evolución de las bacterias, que gracias a las mutaciones desarrollan resistencia a los antibióticos. Martínez no cree que vayamos a quedarnos sin antibióticos en un futuro cercano, pero subraya la necesidad de contar con sistemas de diagnóstico rápido para atajar las resistencias a los antibióticos. Su grupo de investigación se fija en las bacterias oportunistas (aquellas que se ceban con personas debilitadas, ya sea debido a que se hallan inmunodeprimidas o a que han sufrido operaciones) y considera que será posible predecir las mutaciones de resistencia de las bacterias.

Pregunta: ¿Cuál es la situación del problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos?

Respuesta: Desde el año 1992 se dice que nos encontramos regresando a una sociedad preantibiótica, una sociedad en la cual no hay antibióticos útiles para tratar las infecciones. Según mi opinión hoy en día eso no es así. Sin embargo, eso no significa que el problema no sea grave; ya hay infecciones puntuales que no se pueden tratar y bastantes se tratan con mucha dificultad porque las bacterias que las causan, aunque no resistentes a todos los antibióticos, si lo son a muchos.

P: ¿Cómo evolucionará el problema?

R: Ese aumento de prevalencia compromete sin duda el tratamiento, así como la realización de diferentes prácticas médicas, como los trasplantes, que requieren la administración de antibióticos para prevenir infección; pero dudo que lleguemos a un momento en el que no se pueda tratar ninguna infección. También es verdad que ha habido un parón en el desarrollo de estos medicamentos. Sin embargo, ahora empiezan a surgir algunos antibióticos nuevos y, sobre todo, empiezan a aparecer compuestos que inhiben la resistencia a estos. Un ejemplo de esto último que funciona desde hace décadas es el fármaco augmentine, que incluye amoxicilina junto con un inhibidor de los mecanismos de resistencia a ese antibiótico.

P: Los antibióticos son fármacos baratos. ¿Un motivo de este parón en su producción, aparte de por el problema de las resistencias, podría ser porque no resultan rentables?

R: Efectivamente. Para la investigación de nuevos antibióticos se plantean colaboraciones público-privadas y, aunque una parte del capital lo pongan las agencias públicas, quien decide si se continúa con el desarrollo de un antibiótico o no es la industria farmacéutica. Y las farmacéuticas no son organizaciones sin ánimo de lucro, son empresas. Los antibióticos son muy baratos, sí, y también se trata de medicamentos con una administración corta en el tiempo. Hay tratamientos como los antivirales que suelen ser de bastantes meses e incluso para toda la vida como en el caso del VIH.

P: ¿Qué se necesita para abaratarlo?

R: Para desarrollar un producto barato hará falta, por tanto, más tiempo para recuperar la inversión. Esto se relaciona con el tema de la liberalización de patentes, que se ha debatido mucho en relación con las vacunas contra la covid-19 y la disposición de dosis de uso público. Pero, aunque una farmacéutica entregue una patente, lo más probable es que dicho medicamento no se desarrolle, ya que no disponemos de instituciones internacionales públicas que lo fabriquen. Porque si se quiere un fármaco de uso público y sin licencia, lo tiene que fabricar una entidad que no sea una empresa privada. Con esto no quiero justificar cosas inmorales que han hecho las empresas, por supuesto.

P: ¿Cómo se produce la resistencia a los antibióticos?

R: La resistencia a los antibióticos se produce por dos mecanismos distintos que tienen relación entre sí. El primero serían las mutaciones de sus genes: cambios en el cromosoma de las bacterias que las convierte en menos sensibles a estos fármacos.  El segundo supone la adquisición de genes de resistencia procedentes de otros microorganismos. Nuestro grupo de investigación trabaja en el primero de ellos, aunque también hemos hecho aportaciones a cómo esos genes de resistencia se distribuyen en ecosistemas naturales y qué elementos dentro de dichos ecosistemas contribuyen a la diseminación de los genes de resistencia.

P: ¿Cómo ha sido la evolución de la investigación de su grupo?

R: Nuestro grupo empezó con el estudio de las bacterias llamadas patógenos oportunistas. Este tipo de bacterias no provoca habitualmente infecciones en individuos sanos, pero es una causa muy importante de infección en inmunodeprimidos, ancianos y pacientes hospitalizados que han sufrido una cirugía, es decir, en gente debilitada. Los patógenos oportunistas habían sido tradicionalmente las bacterias que conviven con nosotros. Por ejemplo, la Escherichia coli es una bacteria en principio inocua cuando está donde debería estar, en el intestino, pero cuando pasa a la sangre produce una infección grave que puede ocasionar la muerte. A raíz del uso de antibióticos empezaron a ser más importantes una serie de patógenos oportunistas cuyo origen está en los ecosistemas naturales. Se trata sobre todo de Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias gramnegativas no fermentadoras.

P: ¿Cómo ocurre la selección que refuerza a estas bacterias?

R: El problema con estas bacterias es que su sensibilidad a los antibióticos es de por sí muy baja. Entonces, cuando empiezas a dar antibióticos a la gente se produce una selección de bacterias que son de antemano poco sensibles a estos fármacos. Durante años hemos estado interesados en cómo la virulencia de esas bacterias se relaciona con la resistencia a los antibióticos, si hay mecanismos de interconexión. Pero sobre todo estábamos enfocados en el estudio de unos sistemas de resistencia llamados de bombeo múltiple de drogas (fármacos) que son capaces de identificar los antibióticos y expulsarlos.

P: ¿Es posible predecir las resistencias?

R: En eso hemos trabajado mucho en los últimos años y yo creo que ahora mismo predecir la resistencia en el caso de mutaciones es posible. De hecho, cuando uno analiza qué mutantes aparecen en clínica, estos se repiten. Predecir la transmisión de genes móviles aún no es posible del todo, pero sí se está avanzando mucho.

P: ¿Y cómo es posible predecirlo? Si las mutaciones son azarosas.

Porque se puede determinar qué genes contribuyen a esa mutación. Las mutaciones ocurren al azar, pero sobre un elemento finito de genes. Tienes lo que sería un sistema cerrado. Y dentro de los genes que mutan, solo algunos pueden dar resistencia. Y dentro de esos, solo la mutación de algunos perjudica poco al crecimiento de las bacterias de manera que puedan ser seleccionados por estas. Lo que significa que, aunque hay muchísimas posibles combinaciones, en realidad hay una serie de constricciones que hacen que queden pocas. Además, cuando hablamos de azar, habría que distinguir entre azar puro y la incapacidad, utilizando los sistemas que tenemos de análisis, de analizar el sistema por completo.  No es que el sistema sea completamente impredecible, es que no podemos predecirlo con nuestras capacidades actuales.

P: Ha mencionado la aparición de bacterias en la naturaleza, así como en las aguas residuales para la transmisión de genes con resistencia. Podría dar la sensación de que los puntos calientes ya no son los hospitales y que se han podido desviar a otros contextos.

R: En ocasiones se llama la atención sobre lo menos explorado, pero bacterias resistentes a los antibióticos hay en todas partes. Ahora bien, eso no significa que sea un riesgo para la salud humana. Una bacteria que crece, por ejemplo, a 3.000 metros bajo tierra o a temperaturas muy bajas no va a estar nunca en contacto con humanos. Sus genes de resistencia podrían llegar a un patógeno humano pero la probabilidad de que esto ocurra, y que por tanto sea un riesgo para la salud, es bajísima.

P: ¿Dónde existe el mayor riesgo de encontrar bacterias resistentes?

R: El riesgo de las bacterias resistentes vendrá sobre todo establecido por el contacto entre humanos. ¿Y dónde hay más contacto entre humanos de bacterias eventualmente patógenas? En los hospitales. Uno entra en un hospital porque está enfermo o porque sufre una cirugía, de modo que queda más expuesto. Y supone además un ambiente cerrado, con muchos contactos, por lo que las probabilidades de contagio son mayores que fuera de los hospitales. Todo ello sumado a los patógenos oportunistas que comentaba antes. En la comunidad apenas circulan porque la gente está, en general, sana y son poco virulentos, así que tienes que estar un poco estropeado para que te infecten.

P: Los puntos calientes serían los contextos clínicos.

R: Hace unos años se señalaba a los animales, sobre todo a los de granja, en este sentido. Porque se les daba antibióticos para tratar enfermedades y en la alimentación para su engorde. En aquel momento yo pensaba que el contacto animal-humano, en cuanto a factor de riesgo de resistencia a antibióticos, iba después del contacto humano-humano porque el microbioma es parecido. Pero es verdad que hay bacterias que solamente infectan a humanos y bacterias que infectan solo a animales.

P: ¿Qué riesgo plantean las aguas residuales?

R: En los últimos años me he ido a la idea de que las aguas residuales son muy importantes también en la resistencia antibiótica. En ellas vertemos con nuestras heces todas las bacterias patógenas y no patógenas que tenemos junto con los antibióticos, que se eliminan esencialmente por orina. Con lo cual, las aguas residuales empiezan a ser un sitio donde las bacterias que son problemáticas y los antibióticos se juntan. Así, durante años se ha hablado del papel de las plantas de tratamiento de aguas residuales como posible lugar donde haya mezclas. Pero, desde luego, siempre es mejor tratar que no tratar el agua pues se elimina un altísimo porcentaje de bacterias patógenas. Un ejemplo ilustrativo es el gen NDM-1, una resistencia a los antibióticos betalactámicos que apareció en la India y poco después se encontró en Inglaterra. El estudio de las rutas de transmisión mostró que en Inglaterra esta se debió al contacto entre humanos y en la India por el agua. En Inglaterra los sistemas de tratamiento son mucho más avanzados que en la India. Entonces, en países desarrollados el mayor riesgo está en hospitales. En países subdesarrollados el agua podría tener un peso importante.

P: ¿Vamos a quedarnos sin antibióticos?

R: No lo creo en un sentido general. Hoy en día el mayor problema no es tanto que haya enfermedades que ya no se puedan tratar, que es cierto que las hay, sino que es mucho más difícil hacerlo y en ocasiones se llega tarde. Los sistemas de detección de resistencia todavía requieren de un cierto tiempo. No hay sistemas buenos para identificar una bacteria resistente a las dos horas de haber detectado la infección, por ejemplo, y con ello poder cambiar el tratamiento a un antibiótico más eficaz. Y en ese lapso pues hay gente que se te escapa.  Además, los fármacos se administran en base al tipo de infección y no del patógeno en sí. Con lo cual, sistemas de diagnóstico muy rápidos serían esenciales para atajar la resistencia a los antibióticos.  

P: ¿Qué otras medidas se pueden tomar frente al problema de la resistencia a los antibióticos?

R: Hay muchas cosas por hacer. Casi todas las acciones se han enfocado en reducir el uso de antibióticos en base a la idea de que si se usan mal aparecerán más resistencias. Pero, aunque se usen bien, estas van a aparecer porque es un proceso evolutivo. También hay que tener en cuenta que en el problema de resistencia de antibióticos hay dos elementos. Uno es la selección, el primer momento en que una bacteria se origina como resistente, que tiene lugar al administrar el tratamiento. Y luego está la transmisión de esa bacteria, donde el antibiótico puede tener un papel o no. La transmisión puede ocurrir a través de distintos individuos, de ecosistemas, del agua, de los animales. Aquí las intervenciones girarían en torno al tratamiento de aguas, evitar contacto interpersonal, o trazar muy pronto qué bacterias o qué genes se están transmitiendo.

P: Y finalmente está el problema clave, que es la enfermedad.

R: Hay que destacar que el problema de salud es la infección. La resistencia a antibióticos hace que no podamos tratar a los pacientes infectados pero el problema en sí es la enfermedad. Entonces, si tenemos sistemas para prevenir la infección, mediante el desarrollo de vacunas, o para mantener al paciente saludable, aunque esté infectado, como por ejemplo la rehidratación en una salmonelosis, el problema de los antibióticos empezará a ser menor.

Leyre Flamarique / Contenido realizado dentro del Programa de Ayudas CSIC – Fundación BBVA de Comunicación Científica, Convocatoria 2021