Andrés París: “Si el sistema inmune fuese una gran orquesta, las células dendríticas serían las directoras”

En España, 85.000 personas padecen una enfermedad autoinmune denominada lupus. Su naturaleza paradigmática la sitúa como un auténtico reto para los investigadores: ataca cualquier parte del cuerpo sin discriminar entre articulaciones, corazón o cerebro. A día de hoy existen tratamientos para sobrellevar los constantes ataques de las más de 80 enfermedades autoinmunes que conocemos. Sin embargo, la cura parece todavía lejana para los pacientes. En el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), el bioquímico Andrés París estudia la relación entre los distintos componentes del sistema inmune que guardan relación con el lupus eritematoso sistémico (LES). Su deseo es comprender mejor la enfermedad y poder idear nuevas terapias que actúen sobre el problema y no se limiten a suavizar los síntomas del paciente.

En el Departamento de Inmunología y Oncología y bajo la tutela de Domingo F. Barber, París investiga los mecanismos que regulan la complicada orquesta del sistema inmune. Rodeados por tubos y pipetas, surge una pregunta natural…

Pregunta: ¿Por qué se investigan cáncer y autoinmunidad en un mismo laboratorio? Dos enfermedades tan distintas bajo el mismo paraguas.

Respuesta: La razón no es trivial. A mí me gusta pensar en el sistema inmune como en un equilibrio perfecto. Ocurre siempre, el ying y el yang: en el sistema inmune tenemos soldados o fuerzas que atacan. Cuando estamos resfriados o tenemos una infección tenemos células que se encargan de ir a por esos agentes que nos hacen estar enfermos. Y luego tenemos fuerzas pacificadoras, células que regulan este ataque. A veces una reacción muy grande de nuestros soldados puede atacar a nuestro propio cuerpo. Esto es justo lo que ocurre con las Hepatitis A, B y C. No es el virus lo que te mata, te mata tu propio sistema tratando de derrotar al virus. En un contexto normal, nuestro organismo mantiene su equilibrio, pero en dos situaciones muy concretas el sistema falla: en cáncer y autoinmunidad. Por lo general, cuando padecemos una enfermedad autoinmune tenemos un exceso de células inmunológicas que atacan lo propio, linfocitos reactivos que atacan al organismo al identificarlo como un peligro. Pero no es la única posibilidad. Esta es una vía de doble sentido; dentro de nuestra balanza podemos tener más peso en las fuerzas de ataque contra lo propio, pero también podemos tener más presencia de células pacificadoras. Y una de las funciones del sistema inmune es atacar células cancerígenas. Si tenemos una gran población de células inmunitarias sobreprotectoras y una pérdida de actividad de las células que se encargan de eliminar aquello que resulta dañino podemos desarrollar un cáncer, ya que nuestro sistema inmune no identificará a las células cancerosas como subversivas.

P.: Entonces, ¿tener una enfermedad autoinmune podría facilitar que seamos menos propensos a desarrollar un cáncer?

R.: Es una gran pregunta, para la cual no tengo una respuesta clara. Las células del sistema inmune se comunican entre ellas a través de unos mensajes, que son las citoquinas (proteínas). Si tienes un contexto como este, en el que padeces una enfermedad autoinmune, tu cuerpo está lleno de citoquinas, lo cual podría facilitar, en teoría, que el sistema inmune detecte de paso las células cancerígenas y vaya tras ellas. El problema está en que la respuesta de los linfocitos es muy específica. Si padeces una enfermedad los linfocitos van a atacar a esa enfermedad. Aun así, es importante tratar de explicar la importancia verdadera del sistema inmune regulando más cosas de las que creemos, sobre todo a niveles de cáncer.

P: Si la respuesta de los linfocitos es tan específica, ¿por qué resulta tan común que una persona pueda padecer varias enfermedades autoinmunes a la vez?

R: Hay muchas enfermedades autoinmunes que van de la mano. Por ejemplo, en el caso de las llamadas enfermedades reumáticas, como puede ser la artritis reumatoide, que se asocia también al lupus eritematoso. El lupus, por otra parte, tiene efectos neurológicos y una vertiente de esclerosis. ¿Por qué? Porque el sistema no es perfecto. La biología no es teleológica; no alberga una finalidad. No tienes ojos para ver, ves porque tienes ojos. De modo que, no es que decidamos voluntariamente producir infinitos linfocitos diferentes… es que se producen al azar, esa es la gracia. Este proceso, que es muy eficiente y que nos ha mantenido vivos a lo largo de la historia de la humanidad, tiene sus defectos. Hay algunos linfocitos que se pueden escapar a este proceso de selección, volverse reactivos contra uno mismo y ocasionar enfermedades autoinmunes. Y pueden atacar de diferentes maneras a diferentes partes del cuerpo.

P: ¿Y de qué depende que se generen estos linfocitos reactivos?

R: Las enfermedades complejas son complejas. Hay factores genéticos; hay factores ambientales, como por ejemplo haber padecido ciertas enfermedades virales… la esclerosis, por ejemplo, se relaciona con la falta de vitamina D, con fumar y con el estrés. De modo que hay un componente de ambiente muy importante, pero también hormonal: de cada diez personas que tienen lupus nueve son mujeres. En el caso de la esclerosis múltiple, solo el 25 % de las personas que padecen la enfermedad son hombres. Hay infinitos factores para esto, y se conocen más de ochenta enfermedades autoinmunes. Cada parte de tu cuerpo susceptible de ser atacada puede desembocar en una enfermedad autoinmune.

P: Parece que en enfermedades autoinmunes siempre hablamos de terapia, pero nunca de cura. ¿Por qué?

R: Exacto. La gran mayoría de los tratamientos en enfermedades autoinmunes son terapias que se centran en disminuir la sintomatología. Ninguna va a la raíz del problema, entre otras cosas porque a lo mejor la raíz es genética. Como hablábamos antes; entorno, genética, hormonas… se trata de una mezcla de todo y no sabes realmente cuál es el factor principal, así que, aunque tú soluciones un problema siempre tendrás los otros. Al final lo que quieres es tratar al paciente, idear una terapia, y todo tratamiento que utilice al sistema inmune es muy útil. No es como el sistema digestivo, que está localizado en un lugar concreto: el sistema inmune está en la sangre, y la sangre está por doquier, de forma que actuar en este es actuar sobre nuestro cuerpo en su totalidad. Pero para diseñar una terapia tienes que tener un conocimiento sobre qué es lo fundamental y qué puede funcionar. Este es el contexto, el puzle que tratamos de responder. Y para ello tenemos que conocer las piezas, establecer la relación entre ellas. Tenemos una gran pista de baile y mi trabajo es emparejar a sus bailarines.

P: Hablemos ahora de su línea de investigación. Comentaba que su trabajo consiste en ordenar piezas, emparejar bailarines… ¿Qué significa todo esto?

R: Una de las cosas que busca siempre la inmunología básica es encontrar nuevos marcadores para el seguimiento de las enfermedades autoinmunes o descubrir nuevas poblaciones inmunológicas, que son la ingente variedad de células que tienes en el sistema inmune. A lo mejor hay una célula con una función muy específica que puede ayudarte a diseñar una terapia. O a lo mejor puedes buscar relaciones entre ambas cosas, marcadores y células, y entender qué es lo que no está funcionando bien. En mi grupo en concreto trabajamos con un modelo de lupus (lupus eritematoso sistémico), porque es una enfermedad muy difícil de catalogar; tienes linfocitos reactivos contra muchas proteínas diferentes del cuerpo. Es un caso excepcional, que va contra el propio ADN. Hasta ahora, casi toda la investigación de inmunología en el caso del lupus se centraba en un tipo concreto de células pacificadoras, los linfocitos CD4 reguladores (CD4⁺). Y había otra clase de células, los linfocitos CD8 reguladores (CD8⁺), que básicamente eran esa-cosa-que-está-ahí. Nadie les prestaba demasiada atención.

P: Así que decidió centrarse en ellas. ¿Y bien? ¿Qué fue lo que vió?

R: En mi estudio utilizo dos modelos de ratón que, sin que tú interfieras en el proceso, recrean espontáneamente el fenómeno del lupus eritematoso. Esto se debe a que sus genes predisponen a estos ratones a desarrollar la enfermedad. No por ello podemos decir: “Vale, el lupus es producido por este gen”. El lupus es producido por pequeñas contribuciones de distintas partes del genoma que afectan al sistema inmune. Pero el resultado es que con esta susceptibilidad genética los ratones desarrollaban lupus en un año, lo cual es equivalente a la mitad de la vida del animal. Sin embargo, uno de esos dos modelos con susceptibilidad genética dio como resultado una línea con ratones que, a mayores, habían adquirido una mutación que afectaba al mecanismo encargado de matar linfocitos autorreactivos. Esto es importante: cuando generas un linfocito autorreactivo por azar, el cuerpo tiene que matarlo. De no ser así, te acaba afectando. Estos ratones no tenían ese proceso y, por ello, en lugar de desarrollar la enfermedad en 12 meses lo hacían en cuatro, y de una manera bastante más agresiva.

P: Y entra en escena CD8⁺.

R: Exactamente. Aquí es donde hemos encontrado cosas realmente muy interesantes. ¿Te acuerdas esa población en la que nunca nadie se fijaba porque se suponía que no era tan relevante? ¡Ajá! Pues resulta que es la más diferente. En mi grupo queremos revitalizar un poco la investigación en el modelo de susceptibilidad genética y centrarnos en el compañero de baile de CD4. Tiene muchos menos estudios, pero los más recientes son muy espectaculares y parecen indicar que sí hay una verdadera relación entre estos linfocitos y la enfermedad del lupus. Ahora mismo existe cierta urgencia por identificar a este linfocito. ¿Cuál es su carné de identidad? Qué proteínas tiene, cuáles son sus marcadores… Y eso es extremadamente complicado.

P: ¿Por qué es tan difícil identificar toda esta información en el caso de los linfocitos CD8⁺?

R: Lo primero, porque no son tan frecuentes. No hay tanta presencia de estos linfocitos en la sangre, lo cual no quiere decir que su papel no sea relevante. Se ha visto que, aunque sean poquitos, son capaces de hacer mucho. Su presencia es fundamental, entre otras cosas, para controlar la enfermedad del lupus. Dentro de este contexto nosotros hemos analizado una proteína que, por cierto, tiene un nombre precioso: Helios. Como el dios. En el caso del lupus esta proteína cambia mucho su expresión en estos linfocitos.

P: ¿Y cuál es la función de Helios? ¿Qué la convierte en un actor a tener en cuenta?

R: Pensamos que puede haber una relación entre las células dendríticas y la expresión de Helios en los linfocitos CD8⁺. Se trata de una proteína que se encuentra dentro del núcleo de los linfocitos reguladores, la cual se encarga de que estas células cumplan su papel como pacificadoras del sistema inmune. De hecho, la presencia de Helios en los linfocitos CD8⁺ es una de las razones, se cree, por la que son células reguladoras.

P: De modo que, si hubiera algún problema en esta proteína, ¿se afectaría directamente al papel de estas células como pacificadoras?

R: ¡Exacto! Hay estudios que han analizado la presencia de Helios en personas sanas y en pacientes con lupus. Vieron que las personas sanas tienen mayor cantidad de estas proteínas. Por ello, creemos que podría ser un marcador muy importante para identificar a pacientes con esta enfermedad. ¿Qué lo corroboraría? Que en nuestros modelos de ratón con lupus se viera esa menor cantidad de Helios en las células CD8. Y es lo que hemos visto. Pero nuestro estudio va más allá: ahora queremos saber si defectos en las células dendríticas conducen a defectos en estos linfocitos a través de esta proteína.

Pero, ¿por qué tanto interés en encontrar un marcador? ¿Qué puede solucionar un simple marcador? París señala la facilidad para el diagnóstico como principal ventaja. En un paciente con cáncer la forma de saber si padece la enfermedad es hacerle una biopsia física del posible tumor. Y eso en el caso de que sea accesible. Sin embargo, las células del sistema inmune están en la sangre. Un análisis bastaría para poder ver si una persona padece lupus examinando los niveles de linfocitos CD8⁺. “En un par de horas podemos saberlo”, añade París: “Y, además, podría determinarse el grado de enfermedad de la persona”.

P: Entendiendo esa relación disfuncional entre células del sistema inmune, ¿podría diseñarse una nueva terapia que actúe sobre el problema y no solo sobre las consecuencias?

R: Es lo que queremos. Conociendo la relación entre estas piezas del puzle se podría hacer de forma rutinaria un análisis genético del gen del cual deriva Helios, que se llama Íkaros Si la secuencia de Íkaros está bien esto significa que tiene que expresar la proteína. Así que cogeríamos los linfocitos CD8⁺ para que expresen más proteínas y se los volveríamos a introducir al paciente. Sería utilizar linfocitos reactivados para intentar mitigar la enfermedad. Y aquí no habría ningún rechazo, es tu propio cuerpo. De hecho, los tratamientos que nosotros planteamos tienen ese futurible, esa idea.

Además de la posibilidad de tratar a los pacientes de lupus corrigiendo la expresión de proteínas en los linfocitos reguladores, París tiene otra línea de investigación, otra idea para atacar la autoinmunidad: viendo que las células dendríticas pueden participar en todo ese proceso, quiere hacer que estas intervengan activamente en el equilibrio del sistema inmune: “Si el sistema inmune fuese una gran orquesta, me imagino a las células dendríticas como las directoras. Son las que están en medio del meollo regulando la balanza. Pueden decidir si nuestro sistema necesita más células que defiendan el organismo, o pueden determinar si necesitamos más fuerzas pacificadoras que regulen ese ataque”. Generando células dendríticas que tiendan a inclinar la balanza hacia el segundo supuesto, hacia la inmunosupresión, el investigador quiere introducir en el cuerpo del paciente células cargadas de nanopartículas magnéticas y “llevarlas a donde sea necesario” utilizando un imán para ello.

Lucía Casas Piñeiro / Contenido realizado dentro del Programa de Ayudas CSIC – Fundación BBVA de Comunicación