PRE2023-EstiMulAcion mecánica en CHip: Interrogando la señalizacioN de las Activinas-MACHINA (PID2022-141212OA-I00)

Las Activinas son factores circulantes pertenecientes a la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), que regulan las respuestas celulares a otros miembros de la familia, como las proteínas morfogenéticas de hueso (BMPs). Mutaciones en receptores de membrana quinasa en la familia alteran la función de las Activinas, causando cáncer, enfermedad cardiovascular y trastornos musculoesqueléticos. Sin embargo, la inhibición sistémica de las Activinas es desaconsejable debido a la aparición de efectos secundarios. Para entender los mecanismos que regulan la señalización de las Activinas, en MACHINA usaremos un modelo basado en una enfermedad musculoesquelética ultra-rara llamada Fibrodisplasia osificante progresiva (FOP). FOP se caracteriza por una mutación en el gen ALK2, que codifica un receptor de membrana tipo I para las BMPs. El receptor mutado (ALK2 R206H) es capaz de señalizar en respuesta a las Activinas. Desafortunadamente, no existe un remedio aprobado para FOP, y los ensayos clínicos más avanzados han terminado prematuramente debido a efectos secundarios o falta de eficacia. En MACHINA crearemos el primer organ-on-chip para FOP usando celulas madre pluripotente inducidas para interrogar la señalización por Activina en presencia de estimulos mecánicos y hipoxia que recapitulan el microambiente de los órganos afectados, con el objetivo de establecer una plataforma de ensayos capaz de recapitular los mecanismos moleculares que contribuyen a FOP.