Hay una cita de Santiago Ramón y Cajal a la que la neurobióloga Aixa V. Morales recurre siempre que puede para introducir los estudios en los que lleva inmersa más de 6 años. La pronunció el científico aragonés en la época en la que ganó el Premio Nobel, en 1906, y decía así: “Los circuitos nerviosos son algo fijo, cerrado e inmutable. Todo puede morir, pero nada puede regenerarse. Es tarea de la ciencia del futuro modificar este cruel decreto”.

Lo que el padre de la neurociencia defendía con ella es que, una vez el cerebro humano finaliza su desarrollo infantil, permanece igual a lo largo de toda la vida adulta. Que hasta el momento de nuestra muerte, ahí en el sistema nervioso no se genera ninguna nueva célula, ninguna nueva neurona más. No es poca cosa: es lo que se sabía a principios del siglo XX, y se convirtió en dogma durante décadas. Pero lo que a Morales, investigadora del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), le parece interesante es la segunda parte de la cita: el Nobel no era pesimista y vaticinó con cierta humildad que la ciencia quizá podría algún día, tal vez cuando él ya no estuviera, impugnar ese cruel decreto.

Se comenzó a impugnar a finales de los años 60, cuando algunos científicos empezaron a explorar la posibilidad de que en el cerebro animal pudiesen existir células madre con posibilidad de generar nuevas neuronas. El dogma era tal que hasta los 90 quedaron aislados muchos de esos hallazgos. Pero la línea fue avanzando. Las células madre cerebrales se han encontrado en dos regiones del cerebro de mamíferos: en los ventrículos laterales y en el hipocampo. La confirmación de que también el cerebro humano, y no solo el de algunos animales, tiene la capacidad de generar nuevas células, es muy reciente, y llegó aún entre controversias. La han logrado varios grupos científicos entre los años 2019 y 2021, entre ellos, otro del CSIC liderado por María Llorens, a la que Aixa V. Morales suele citar inmediatamente después que a Ramón y Cajal.

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Imágenes del laboratorio de Aixa V. Morales (de pie) en el Instituto Cajal. A la derecha, muestra de cerebros de ratón. / CÉSAR HERNÁNDEZ

La contribución de Aixa V. Morales a todo este puzle que ya está en la historia de la ciencia es el trabajo que lidera en el instituto del CSIC que lleva precisamente el nombre del Nobel: el Instituto Cajal, en Madrid. Su grupo ha investigado con ratones. En febrero de 2022 presentaron el descubrimiento de un mecanismo que sirve para activar las células madre de cerebros de estos roedores, y que logra que puedan generar nuevas neuronas. Es decir, promueve la neurogénesis a lo largo de toda la vida, no solo en fase embrionaria o en la infancia. El hallazgo ha sido portada de la prestigiosa revista Cell Reports. “La novedad es que hemos descubierto cómo activar las células madre de ratones adultos, las células madre que normalmente están silentes, durmientes. Tienen capacidad de generar neuronas, pero la mayoría están paradas”, explica.

Las células madre que han logrado activar están en el hipocampo, encargado de la memoria y del aprendizaje. El hallazgo del mecanismo de formación de nuevas neuronas se ha hecho mediante ratones transgénicos. Se basa en dos factores de transcripción, Sox5 y Sox6, que se encuentran en esas células madre que a su vez están en el hipocampo. Los factores de transcripción son algo así como señales mandadas a las células a través del ADN para ordenar “qué programas de la célula se tienen que encender”, como lo expresa Morales. Al observar que perder Sox5 y de Sox6 disminuye la capacidad de neurogénesis, comprobaron que alterando los niveles de esos factores de transcripción podían conseguir que células madres paradas entrasen en división, y generasen así nuevas neuronas. “Las nuevas neuronas maduran de manera progresiva formando un axón y dendritas con las que se comunican con el resto de neuronas del hipocampo”, señala.

Cuando la edición génica y el uso de células madre neurales esté más desarrollada en seres humanos, esta neurogénesis podría ser muy útil para tratar enfermedades” Aixa Morales (IC)

¿Y para qué sirve generar células nuevas en el cerebro? “Cuando la edición génica –como la CRISPR– y el uso de células madre neurales en terapia de regeneración esté más desarrollada en humanos, pensamos que puede ser muy potente. Especialmente con pacientes con enfermedades neurodegenerativas”, responde Morales.  Lo que creen es que activar las células madre y promover la neurogénesis podría compensar la muerte de neuronas que conllevan las enfermedades neurodegenerativas. Inmediatamente se viene a la mente el alzhéimer, la segunda causa de muerte en la mayoría de los países europeos. Una enfermedad de la que todavía se sabe poco, pero de la que “ya tenemos evidencias de que sus pacientes tienen alteración de células madre neurales. Es un puzle que vamos construyendo, pero pensamos que tiene sentido intentar intervenir con las células madre neurales para remediar esa pérdida de capacidad cognitiva que provoca el alzhéimer”.

Aplicaciones en el tratamiento del cáncer

También están interesadas en su aplicación en los glioblastomas, tumores muy invasivos incurables, y con el síndrome de Lam-Schaffer, un trastorno del neurodesarrollo que afecta a niños. Ambos parecen estar relacionados con la mutación del Sox5. Parte del equipo que ha trabajado con ella ya se está reuniendo con asociaciones de pacientes para buscar cómo seguir en ese frente. También buscan, de manera más profunda, comprender las claves genéticas de la neurogénesis adulta: “Queremos entender cómo en el cerebro se forman células madre neurales que duran toda la vida, su desarrollo en el hipocampo. En qué momento se generan y adquieren capacidad para estar casi dormidas luego. Y con más ambición: saber por qué en unas zonas del cerebro esas células que nos van a durar toda la vida se forman, y en otras no. Por qué en la corteza cerebral, por ejemplo, no se forman nuevas neuronas, y en el hipocampo sí”, añade Morales. Su proyecto ha tenido la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, y de la fundación privada Alicia Koplowitz

La ciencia del cerebro va más lenta que otras. Por dos puntos fundamentales que indica Morales: “El cerebro tiene miles de tipos de neuronas y de células distintas, es la parte del cuerpo humano más compleja y por tanto que menos conocemos. Sabemos más de muchos tipos de tumores que del cerebro” y “su investigación tiene una serie de requerimientos éticos y controles exhaustivos superior a cualquier otra enfermedad en humanos”.  Por eso, su investigación con neurogénesis todavía seguirá hasta que llegue a los pacientes. Cuando se haga, será mediante terapia génica: por ejemplo, con vectores de adenovirus, como los que existen en forma de vacunas, que se transporten hasta una determinada molécula. En este caso, a las células madre del cerebro que quieren activar. Ese tipo de terapia génica no cree Morales que se pueda utilizar antes de 10 años “de manera segura”. Algo más lejana incluso está otra posible aplicación de la que habla Morales: la implantación de células madre en pacientes preparadas previamente en cultivo de laboratorio. Quedan muchos test por delante para eso, pero los avances son alentadores.

Un trabajo duro de poyata

Como siempre en la historia de la ciencia y del cerebro, Morales no ha estado sola. Este proyecto nace de la cooperación internacional y, además, joven: comenzó como la tesis doctoral de una doctora, Ling Ling Li, que obtuvo una beca del gobierno chino para irse al Instituto Ramón y Cajal. Morales dirigió aquella tesis, que continuó Cristina Medina, otra estudiante de doctorado, pero de Jaén. Además de ellas dos, han pasado por este proyecto decenas de estudiantes: “Mucha gente joven, el grueso de doctorado, pero también del Máster de Neurociencias y de Biociencias Moleculares de la Universidad Autónoma”, y personal del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC).

Morales se acuerda de reconocer el trabajo de todos ellos, “y también de autores senior, que nos han asesorado con técnicas, investigadores de Estados Unidos…”. Ella lo llama “trabajo duro de poyata”. O sea, horas y horas de laboratorio. Muchos otros grupos alrededor del mundo hacen ese trabajo duro de poyata y han identificado, entre otros sistemas, otros factores de transcripción diferentes al Sox5 y Sox6 pero que también alterados provocan neurogénesis. Curritos de la ciencia alrededor del mundo que buscan aquello con lo que Ramón y Cajal soñaba: que la ciencia del futuro vaya modificando los crueles decretos en los que hemos creído.

Belén Remacha

comunicacion@csic.es